β-内酰胺类抗生素的广泛使用导致细菌易产生β-内酰胺酶,从而使细菌产生耐药性,这威胁着人类的生命安全。目前,新型抗生素研发难度较大,而利用β-内酰胺酶抑制剂与β-内酰胺类抗生素联用就成为解决这一难题的重要手段。阿维巴坦是新型β-内酰胺酶抑制剂,可以有效地抑制A类、C类和部分D类β-内酰胺酶。2015年,阿维巴坦和头孢他啶的复方制剂被美国FDA批准用于治疗具有耐药性细菌引起的严重感染,其作用效果显著高于已上市的克拉维酸、舒巴坦和他唑巴坦。因此,阿维巴坦具有广阔的应用前景,但阿维巴坦合成难度大阻碍了其工业化生产和更广泛应用。本课题旨在改进阿维巴坦的合成工艺。一是选取廉价易得的起始原料L-焦谷氨酸且能原位引入阿维巴坦钠的2位手性碳;二是采用硫叶立德对N-叔丁氧羰基-L-焦谷氨酸苄酯进行增碳开环,避免了重氮甲烷增碳所造成的安全性问题;三是利用二水草酸拆分异构体,避免了柱层析分离问题;四是使用甲基叔丁基醚对氨解产物打浆,避免了甲苯重结晶造成的产物损失;五是二氯二甲基硅烷替代昂贵的9-芴甲氧基羰基。通过小试工艺对各步反应条件的优化并建立了 HPLC中控标准,逐步从克级到公斤级放大,实现了三批次2.50 kg规模的L-焦谷氨酸投料。该工艺经苄基保护、叔丁氧羰基保护、硫叶立德开环、苄氧氨盐酸盐缩合、脱叔丁氧羰基、合成哌啶环、构建5位手性碳、异构体拆分、氨解、分子内脲化、脱苄基、磺酸酯化、成季铵盐和钠离子交换等15步反应得到阿维巴坦钠,3批公斤级实验平均总收率18.1%,终产品HPLC相对纯度>99.5%。该路线具有步骤少、收率高、操作简便和适合工业化生产等优点。当前的工作为阿维巴坦工业化生产奠定了基础,对二氮杂二环辛烷类化合物的合成具有一定的启示和借鉴意义,给阿维巴坦钠和其他β-内酰胺类抗生素联合用药进一步的制剂开发、临床前及临床研究提供了保障。