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DNA双链断裂(double strand breaks,DSBs)是哺乳动物中最危险且最具突变性的一类DNA损伤,不及时修复将引起细胞死亡。若修复机制发生功能缺陷会引发基因组不稳定性,其积累会导致许多疾病的发生,包括癌症。为了确保DSBs的及时修复,维持基因组的完整性,预防癌变,细胞在进化过程中形成了两条主要保守的DSB修复途径,即同源重组(homologous recombination,HR)和非同源末端连接(non-homologous end j oining,NHEJ)。其中,HR需要以同源序列为模板来修复断裂DNA,找回丢失的信息,是一种基本无差错的精准修复。许多肿瘤易感基因参与HR介导的DNA修复,这些基因的突变和缺失会导致了 HR缺陷,引起基因组不稳定性,推动肿瘤形成。但是,HR缺陷也正在被用作治疗靶点用于癌症药物的开发中。通过攻击癌细胞中HR缺陷这一弱点,新的、具有前景的癌症药物也陆续开始出现。例如,BRCA1/2突变的乳腺癌或卵巢癌患者的细胞中HR缺陷,利用PARP抑制剂(poly(ADP-ribose)polymerase inhibitors)和 HR 缺陷的“合成致死(synthetic lethality)”效应可以选择性杀死HR缺陷的癌细胞。尽管PARP抑制剂在BRCA1胚系突变的卵巢癌和乳腺癌治疗中获得成功,但这类药物并不是对每一种HR缺陷的肿瘤都具有很好的治疗效果,而且HR缺陷的生物标志物的应用也有限制。原因可能是多方面的,我们的研究表明,缺乏治疗效果的一个原因是有些HR缺陷的癌细胞中HR并未完全缺失,还有残余的HR仍能继续维持HR修复,使这类药物失去“合成致死”的效应或治疗效果不佳。我们前期的研究表明,其中一条残余的HR途径是由磷酸化的组蛋白H2AX与MDC1信号轴(γH2AX-MDC1)介导的。因此,为了增强这些癌细胞对PARP抑制剂的敏感性,我们的一个策略就是靶向γHAX-MDC1信号轴来设计小分子化合物,抑制由γHAX-MDC1介导的HR,从而使癌细胞的HR缺陷更严重。由于yH2AX介导的HR需要γH2AX与DNA损伤应答因子MDC1的相互作用,我们根据磷酸化H2AX末端的SQEY基序结构特征,利用计算机辅助配体筛选技术进行模拟设计能够竞争性结合到MDC1的疏水性口袋结构的小分子化合物,以抑制γH2AX与MDC1的相互作用。利用我们新近建立的HR报告系统,进一步筛选和鉴定可抑制H2AX与MDC1相互作用的小分子化合物,从而抑制γH2AX介导的HR。通过生化手段对药物靶向性和药物效果进行研究,与PARP抑制剂联用,旨在将候选抑制剂开发成新型肿瘤靶向药物,增强PARP抑制剂的治疗效果,或者可用作单药。