许多人类疾病都与基因的异常活性和表达有关，这些基因在正常情况下一般处于沉默或很小活性状态。核转录因子kappa B(nuclear transcription factor—kappa B，简称NF—κB)是一种具有多向性调节作用的蛋白质分子，参与调控多种因子的基因表达，在免疫调控、炎症、应激反应及细胞凋亡中起重要作用。然而，在一些情况下由于病菌作用，核转录因子kappa B突然被激活或者过度活化，导致基因过度表达，从而引起多种恶性疾病，如感染性休克、风湿性关节炎、支气管哮喘、动脉粥样硬化、溃疡性结肠炎、老年性痴呆、AIDS等。因此，对许多恶性疾病的控制或治疗似乎就落到对核因子kappa B转录活性的抑制作用上。现时，能有效抵抗或医治上述疾病的NF—κB抑制剂已经成为开发新的抗癌药物的有吸引力的靶标，并且已经和正在吸引着越来越多的科学家从事该领域的研究。因此，进行这类结构新颖、高效低毒的核因子kappa B抑制剂的定量构效关系(QSAR)、作用机理及分子设计的理论研究是一项十分有意义的研究工作。 在这篇论文中，选择了最近发表的五个系列典型的kappa B抑制剂，包括一些双抑制剂(对NF—κB和AP-1)，用比较力场分析法(CoMFA)、类比较力场分析法(CoMSIA)和对接方法来进行三维定量构效关系研究(3D—QSAR)和作用机理的理论研究。建立了五个系列具有良好统计质量和预测能力的NF—κB抑制剂的3D—QSAR模型，获得了它们的结构特征、QSAR、作用位点和可能的作用模式。在本工作中，非常有趣地发现结合在NF—κB(和AP-1)上的抑制剂其结合位点恰好落在NF—κB与DNA之间的交叉位置上，并创新性提出在对接活性口袋中一个三源的DNA-抑制剂-NF-κB复合物的结合模式，用以解释这些抑制剂的抑制作用机理。此外，基于3D-QSAR和对接分析的研究结果，总结了调控规律，设计了一些具有较高活性的新的抑制剂，为实验工作者提供理论参考。 本文内容包括以下六部分： 第一章前言，简要介绍了核因子NF-κB的发展历史以及研究现状，系统总结了几类典型的抑制剂可能存在的抑制作用机理、研究现状及其理论方面的研究进展，从而说明了本课题对NF-κB抑制剂的定量构效关系(QSAR)、作用机理及分子设计的理论研究的重要意义。 第二章介绍理论基础与计算方法，简要而系统地介绍了分子力学、分子动力学、分子对接及量子化学的基本原理和方法。 在第三章中，研究了吲哚喹唑啉衍生物的结构与其抗癌活性的关系。在该类化合物二维定量构效关系的基础上进行了三维定量构效关系的研究(3D-QSAR)，建立了具有良好的预测能力的3D-QSAR模型，得到了一些和2D-QSAR结论类似的结果。同时，结合2D—QSAR的结论进行了分子设计，在理论上设计了一些具有较高抗癌活性的新的吲哚喹唑啉衍生物。 在第四章中，对一系列喹唑啉化合物抑制剂进行了3D—QSAR以及分子对接研究。建立了具有良好统计质量和预测能力的3D—QSAR模型，并获得了比较合理的对接活性位点。研究得到三维等势图与活性位点周围环境的特征相一致，进一步表明所建立的喹唑啉衍生物抑制剂的3D—QASR模型的可靠性。特别是，本章研究有趣地发现喹唑啉衍生物抑制剂很可能位于它与蛋白质NF-κB的结合位点上，形成NF-κB-抑制剂-DNA三源复合物，从而起到抑制核因子NF-κB与DNA结合、削弱其对煸动性病毒的表达活性的作用。本章的研究结果在阐明该类抑制剂的抑制作用机理方面具有明显的创新性。 在第五章中，三维定量构效关系的方法从统计的角度、同时分子对接方法从微观角度上研究具有双重抑制功能的嘧啶衍生物。用三维定量构效关系方法建立了具有良好统计质量和预测能力的理论模型，并对主要的影响因素也作了细致的讨论。同时，用分子对接方法获得了比较合理的对接活性位点以及在这些位点中分别得到了柔性和刚性的能量得分数据。此外，通过对比这两种蛋白的活性位点的特点，揭示为什么这些抑制剂会有双重抑制功能(对NF-κB和AP-1)的原因。这为实验工作者设计新的具有良好活性的双功能抑制剂提供了理论参考。 在第六章中，使用计算机辅助药物设计的方法研究具有口服活性的双重抑制功能喹唑啉类似物的作用机理与定量构效关系研究。在这些位点上获得了生物抑制活性值与能量得分值之间的可观的相关性，同时发现所研究的化合物的三维等势图与活性位点周围环境的特性也相一致，从而获得更加可靠的调控规律。基于这些调控规律进行了分子设计，在理论上设计了6个具有较高口服抑制活性的新的喹唑啉抑制剂，为实验工作者合成该类新药提供理论指导。 最后，对本论文的工作作了扼要的总结与展望。