【摘 要】
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新生儿缺氧缺血性脑损伤（hypoxic-ischemic brain damage,HIBD）是新生儿脑组织损伤的常见原因之一,具有较高的发病率和死亡率,可导致多种严重的神经系统后遗症。目前临床仍缺乏治疗新生儿缺氧缺血性脑损伤的有效措施。因此,进一步阐明HIBD的病理生理机制,对寻找新的治疗靶点,提高HIBD的治愈率,改善患者的预后十分重要。神经元兴奋性毒性是缺氧缺血性脑损伤的重要病理机制。正常情
【基金项目】
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重庆市基础科学与前沿技术研究专项（cstc2017jcyjA0268）；
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新生儿缺氧缺血性脑损伤（hypoxic-ischemic brain damage,HIBD）是新生儿脑组织损伤的常见原因之一,具有较高的发病率和死亡率,可导致多种严重的神经系统后遗症。目前临床仍缺乏治疗新生儿缺氧缺血性脑损伤的有效措施。因此,进一步阐明HIBD的病理生理机制,对寻找新的治疗靶点,提高HIBD的治愈率,改善患者的预后十分重要。神经元兴奋性毒性是缺氧缺血性脑损伤的重要病理机制。正常情况下,机体内谷氨酸的释放、摄取和重吸收保持相对平衡的状态。当脑部发生缺氧缺血时,脑组织供能不足引起谷氨酸的释放和重吸收失衡,细胞膜上的谷氨酸受体过度激活,细胞外大量钙离子流入神经元内,造成胞内钙超载,进而启动神经元的坏死和凋亡过程。AMPA受体是参与细胞兴奋性毒性的主要谷氨酸促离子型受体之一,其结构为GluR1-GluR4四种亚基构成的四异聚体。其对钙离子的通透性主要取决于其组成结构中是否含有GluR2亚基:当AMPA受体结构中含有GluR2亚基时,为钙不通透型AMPA受体;当AMPA受体结构中不含GluR2亚基,则为钙通透型AMPA受体。当缺血缺氧发生时,细胞膜上的钙不通透型AMPA受体可转化为钙通透型AMPA受体,大量钙离子内流,引发下游神经毒性级联反应。δ-连环蛋白（δ-catenin）是p120连环蛋白超家族成员之一,主要表达于健康个体的脑组织中。δ-catenin连接钙黏蛋白和肌动蛋白骨架,在神经元发育以及突触的形成中具有重要作用。越来越多的研究表明,δ-catenin在多种肿瘤组织中也有较高的表达水平,是促进肿瘤细胞生存和增殖的重要因素。但在缺氧缺血脑损伤中,δ-catenin是否影响神经元的损伤以及预后尚未见报道。目的:本研究利用C57BL/6J小鼠（出生后10天）制备HIBD模型,观察δ-catenin在HIBD后对脑组织神经元损伤和死亡的影响,并探讨这种影响是否与AMPA受体GluR2内化有关。方法:1.动物模型制备:取出生10天的C57BL/6J新生小鼠进行左侧颈动脉结扎并缺氧（7.5%O2+92.5%N2）1.5h,制备HIBD模型。2.分组（1）假手术（sham）组;HIBD模型组（0 h、6 h、12 h、24 h、48 h）。（2）假手术（sham）组,HIBD组,HIBD+si-δ-catenin（HIBD+si-δ-cat）组,HIBD+阴性对照（HIBD+NC）组3.检测指标（1）免疫印迹法检测目的蛋白的表达水平。（2）TTC染色检测小鼠脑组织梗死面积。（3）尼氏染色检测脑组织中神经元的状态。（4）TUNEL检测脑组织神经元凋亡情况。（5）免疫组织荧光及激光共聚焦检测脑组织目的蛋白的表达、GluR2的亚细胞分布情况及GluR2与GRIP1的共定位情况。（6）免疫共沉淀检测GluR2与GRIP1的相互作用。结果:1.缺氧缺血12 h、24 h和48 h后,患侧脑组织中δ-catenin的表达水平明显降低。2.si RNA干扰δ-catenin表达后,缺氧缺血导致的脑组织的梗死面积和神经元的凋亡数量进一步增加,患侧脑组织凋亡蛋白的表达也进一步增加,抗凋亡蛋白的水平进一步降低。3.缺氧缺血后,神经元细胞膜上GluR2表达明显下调,且与δ-catenin水平下调的时间点相吻合。4.si RNA干扰δ-catenin表达后,缺血缺氧所致的神经元胞膜上的GluR2进一步内化。5.si RNA干扰δ-catenin表达后,缺血缺氧后神经元中GluR2与GRIP1的相互作用进一步减少。结论:在新生小鼠缺氧缺血性脑损伤模型中,δ-catenin的表达减少导致脑组织损伤。其可能的机制是通过下调δ-catenin的表达,减少了δ-catenin、GRIP1与GluR2的结合,引起神经元细胞膜上GluR2的内化,钙通透型AMPA受体增加,随后出现细胞内钙超载,导致大量神经元死亡。
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