论文部分内容阅读
背景：多发性骨髓瘤（multiple myeloma MM）为发生于B淋巴细胞的恶性浆细胞病，是造血系统的恶性肿瘤，目前治疗主要以化疗为主，多种药物联合化疗方案中均使用大剂量糖皮质激素（Glucocorticoid GC）,并起到主要作用，有报道证实激素在VAD方案中的作用可达到85%。GC通过主动弥散的方式进入瘤细胞内，与胞浆内的糖皮质激素受体（Glucocorticoid receptor GR）结合，并转运到细胞核内，通过与DNA上的GC反应元件结合，发挥转录因子的作用，启动转录激活，调节下游的基因，诱导细胞凋亡[1]。王加林[2]等人证实,与正常人外周血淋巴细胞GR数量比较,骨髓瘤细胞株KM3存在较多的GR，并发现在KM3细胞株培养体系中加入不同浓度的激素，随着浓度的增加细胞凋亡的数目增多。但在治疗过程中，经常出现骨髓瘤患者对激素耐药，影响患者的治疗预后，甚至威胁患者的生命。若能及时发现MM患者对激素耐药，并换用其他药物治疗，可以提高临床治疗效果、延长患者生存时间。FKBP51为一种免疫亲和蛋白，在淋巴细胞内含量丰富，通过其羧基端的3个TPR（三十四肽重复序列）位点，可以与GR复合物中的接受位点结合，降低GR与GC的结合力，以及向细胞核转运的能力。目的：本课题拟以FKBP51蛋白为指标，观察骨髓瘤患者对含有大剂量激素的化疗方案的疗效与FKBP51蛋白的相关性，研究FKBP51是否参与激素耐药，为今后骨髓瘤患者化疗方案选择提供依据。方法：收集2012年6月至2012年12月我院住院的40例骨髓瘤患者的骨髓活检组织，并取得患者的知情同意。将取得的骨髓活检组织用10%中性福尔马林溶液固定、组织脱钙、石蜡包埋、切片等，首先进行HE染色观察正常组织与病变组织的一般形态结构，再行免疫组织化学SP法，检测骨髓活检组织CD38、CD138，两者同时表达阳性明确标记浆细胞，在此基础上，观察FKBP51在浆细胞上是否表达。与此同时，相对应的收集患者的临床资料Hb、Plt、血肌酐、β2-微球蛋白、浆细胞比例（%）、血钙浓度、LDH、血清白蛋白、血清球蛋白以及给予VTD或VAD方案治疗2-3个疗程后的上述指标。这40例骨髓瘤患者按EMBT诊断疗效标准分为有效组、难治组、初治组，分析这三组中FKBP51的阳性表达率对患者的治疗效果是否有影响。结果：1、40例骨髓瘤患者分为有效组、难治组、初治组，有效组FKBP51阳性率（11.1%），难治组FKBP51阳性率（70%），初治组FKBP51阳性率（42.9%），对这三组FKBP51阳性率的表达进行分析，有效组与难治组比较P=0.033，P＜0.05，差异有统计学意义；有效组与初治组、难治组与初治组比较，P＞0.05n，差异无统计学意义。FKBP51阳性的患者17例，阴性的患者23例，有效组FKBP51表达率低，治疗效果好，虽然有效组与初治组、难治组与初治组比较，差异无意义，但通过对患者的临床资料分析得出，阳性的患者治疗效果差，阴性的患者治疗效果好。2、有效组患者9例，FKBP51表达阳性的患者1例，表达阴性的患者8例，对治疗前后的临床资料进行统计学分析，治疗前后Hb、Plt、血肌酐、β2-微球蛋白、浆细胞比例、血钙浓度、LDH、血清白蛋白、血清球蛋白P＞0.05，治疗前后差异无统计学意义，但无论是治疗前还是治疗后其值基本处于正常值范围内，未见明显变化，患者目前病情平稳，对VAD及VTD方案化疗有效。3、难治组10例，FKBP51表达阳性的患者7例，表达阴性的患者3例，对治疗前后的临床资料进行分析，Hb、浆细胞比例、血清球蛋白P＜0.05，在治疗前后差异具有统计学意义，患者的贫血程度加剧，骨髓的瘤细胞负荷加重，并伴随着球蛋白的比例增加。血肌酐、LDH、β2-微球蛋白、P＞0.05，治疗前后差异无统计学意义,但这三项指标的治疗前后均高于正常值。Plt、血钙浓度、血清白蛋白P＞0.05，差异无统计学意义,且这三项指标的值在治疗前后基本都在正常范围内。这10例患者，在应用2-3个疗程VTD或者VAD方案治疗后，患者病情未得到控制，此两种化疗方案治疗无效。4、初治组21例，FKBP51表达阳性的患者9例，12例阴性。对9例FKBP51表达阳性的患者治疗前后的临床资料分析，浆细胞比例、血清白蛋白、血清球蛋白P＜0.05，治疗前后差异有统计学意义，治疗后患者骨髓浆细胞比例上升，低蛋白血症较前严重，球蛋白的比例上升；余下指标Plt、血钙浓度P＞0.05，治疗前后差异无统计学意义，且治疗前后其值基本在正常范围内；Hb、血肌酐、LDH、β2-微球蛋白P＞0.05，差异无统计学意义,治疗前后其值都未在正常范围之内，给予VTD或者VAD化疗方案治疗2-3个疗程后治疗效果不理想。对12例FKBP51表达阴性的患者治疗前后临床资料分析，Hb、β2-微球蛋白、浆细胞比例、血清球蛋白P＜0.05，治疗前后差异具有统计学意义，经治疗后Hb基本恢复正常，β2-微球蛋白下降至正常水平，骨髓浆细胞比例明显下降，骨髓达到部分缓解甚至完全缓解，血清球蛋白较前明显下降。余下指标Plt、血肌酐、血钙、LDH、血清白蛋白P＞0.05，治疗前后差异无统计学意义。给予VTD或者VAD方案治疗2-3个疗程后，可以使异常的临床指标基本恢复正常，改善患者的临床症状，治疗效果较好。结论：有效组与难治组FKBP51的阳性表达率有差异，有效组表达率低,治疗效果好；难治组与初治组、有效组与初治组FKBP51阳性表达率无差异，可能与患者的病例数少有关系,难治组与初治组FKBP51阳性的患者治疗效果差，有效组与初治组FKBP51阴性的患者治疗效果好。