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许多研究表明多重耐药(MDR)是肿瘤细胞耐药的主要形式，同时也是导致化疗失败的主要原因。所谓多重耐药(multidrug resistance MDR)是由一种药物诱发而同时对其他多种结构和作用机制完全不同的抗癌药物产生的交叉耐药。虽然化疗存在着诸如易诱发多重耐药等缺陷，但它仍然是目前治疗恶性肿瘤的重要手段，因此解决肿瘤细胞的多重耐药迫在眉睫。许多研究表明抗肿瘤药物、致癌剂、紫外线等都可使MDR-1基因活化，ras、P53等抑癌基因也参与调控MDR-1基因的表达。P53对MDR-1基因表达调控的研究是当前国外抗肿瘤研究的热点之一。在人体肿瘤发生过程中，约有50％的肿瘤带有P53基因的突变。有资料表明突变型P53不仅可导致肿瘤的发生、发展，而且与肿瘤细胞对化疗、放疗的敏感性有密切关系，认为突变型P53存在能促进MDR1基因表达，增加肿瘤细胞对化疗、放疗的耐药性。为研究突变型P53与肿瘤细胞多重耐药性关系，我们从蛋白水平和基因水平来研究突变型P53与MDR-1基因间相互关系；观察突变型P53存在状态与不同化疗药物敏感性的相互关系，以探讨P53途径对防治肿瘤细胞多重耐药的可能及现实价值。 方法 取胃癌组织切片，采用免疫组化方法检测组织切片P53蛋白和MDR-1基因蛋白产物Pg糖蛋白，初步了解突变型P53与MDR-1基因表达产物的相互关系。 2004年浙江大学医学院硕士论文 构建突变型P53和SV40Tag重组体，拟胃癌细胞株(s GC一7901)分成三组，用脂质体转染法分别转染突变型P53、及sv40护rag+突变型P53，一组不转染任何物质作为对照。在30天时用Rf-PCR检测MDR一1基因mRNA稳定表达水平变化;再对上述转染的细胞加入一定剂量的常用化疗药(阿霉素，顺铂，5一氟脉哦睫等)，用MTT法比较各组细胞对化疗药的敏感性。结果 46例胃癌组织中P53蛋邮日性率为60.87%，Pg蛋白阳性率为73.91%。在28例P53蛋邮日性表达中有23例(82.15%)pg蛋白表达阳性。18例p53蛋白阴性表达中9例(50%)为Pg蛋白表达阳性。P53和Pg蛋白之间的相关性有显著性意义(P<0.05)，且P53蛋白、Pg蛋白表达与癌组织的分化类型亦有关。 导入突变型P53细胞株的MDR一1基因表达比导入突变型P53+Sv40Tag细胞株、对照组MDR一1基因表达增强。导入突变型P53细胞株对5-氟脉嗜咤(5一Fu)耐药性较导入突变型P53十sV40Tag细胞株强，两者有显著差异(P<0 .05)，导入突变型P53细胞株对5一Fu耐药性较对照组强，两者有显著差异(P<0.05);导入突变型P53+SV4OTag细胞株对5一Fu耐药性与对照组比较无显著意义(P>0.05)。导入突变型P53细胞株对阿霉素(ADM)耐药性较对照组强，两者有显著差异(P<0 .05)，导入突变型P53+Sv40Tag细胞株对ADM耐药性较对照组强，两者有显著差异(P<0 .05);导入突变型P53细胞株对ADM耐药性与导入突变型P53+Sv40Tag细胞株比较无显著意义(P>0.05)。导入突变型P53细胞株、导入突变型P53+sv4OTag细胞株及对照组细胞株各组对顺铂(CDDP)耐药性均无显著差异(P>0.05);这提示存在突变型P53胃癌细胞株更容易产生耐药，尤其对5一Fu、阿霉素，但对顺铂耐药性变化不大。结论突变型P53可能参与肿瘤细胞MDR一1基因的表达调控，与肿瘤细胞产生多重耐药密切相关。从蛋白水平研究结果显示胃癌组织 3Pg蛋白表达与突变型P53蛋白 2004年浙江大学医学院硕士论文的积聚有关，它可能促进肿瘤细胞MDR一1基因表达产生较高水平的耐药糖蛋白;从基因水平研究结果显示突变型P53能促进MDR一1 mRNA表达。P53存在状态与肿瘤细胞对化疗敏感性密切有关，存在突变型P53胃癌细胞株更容易产生耐药。