【摘 要】
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背景和目的:IL-27是一种抗炎细胞因子,具有一定的抗肿瘤效应。但是,以IL-27为基础的肿瘤免疫疗法尚未应用至临床实验中。本课题旨在探索IL-27重组腺相关病毒（AAV-IL-27）瘤内注射的抗肿瘤效应,并进一步探究其作用机制。研究方法:（1）应用q PCR、ELISA和流式细胞术评估AAV-IL-27在体内和体外对肿瘤细胞的感染效应。（2）利用荷瘤小鼠,评估瘤内注射AAV-IL-27在体内的抗
【基金项目】
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国家科学自然基金（81572805）；
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背景和目的:IL-27是一种抗炎细胞因子,具有一定的抗肿瘤效应。但是,以IL-27为基础的肿瘤免疫疗法尚未应用至临床实验中。本课题旨在探索IL-27重组腺相关病毒（AAV-IL-27）瘤内注射的抗肿瘤效应,并进一步探究其作用机制。研究方法:（1）应用q PCR、ELISA和流式细胞术评估AAV-IL-27在体内和体外对肿瘤细胞的感染效应。（2）利用荷瘤小鼠,评估瘤内注射AAV-IL-27在体内的抗肿瘤疗效。（3）应用流式细胞术,探究IL-27R-/-和STAT1-/-小鼠体内IL-27诱导T细胞表达CCL5的机制。（4）利用CCL5-/-小鼠,探究CCL5对AAV-IL-27的肿瘤抑制效应的影响。结果:（1）AAV-IL-27能有效感染肿瘤细胞（黑色素瘤细胞B16和骨髓浆细胞瘤细胞J558）。AAV-IL-27瘤内注射能介导肿瘤组织产生IL-27,并释放入外周血。瘤内注射AAV-IL-27疗法主要通过促进CD8+T细胞和NK细胞向瘤内浸润,直接上调T细胞表达CXCR3以及显,明显减少调节性T细胞（Tregs）的数量来发挥抗肿瘤效应。（2）AAV-IL-27能够上调T细胞表面PD-L1的表达,因此AAV-IL-27局部治疗联合PD-1抗体具有显著的协同治疗效果。此外,当肿瘤体积缩小后,体内IL-27的水平也会随之下降。（3）AAV-IL-27直接诱导T细胞表达CCL5。该上调过程在CD4+T细胞中依赖于STAT1信号通路,而在CD8+T细胞中则部分依赖于STAT1信号通路。（4）相比于野生型小鼠,CCL5-/-黑色素瘤荷瘤小鼠对AAV-IL-27的治疗更加敏感。结论:（1）AAV-IL-27瘤内注射疗法通过多种机制抑制肿瘤进展,是一种切实可行的肿瘤免疫疗法。（2）AAV-IL-27瘤内注射可以单独或者联合PD-1抗体应用于肿瘤治疗。（3）AAV-IL-27通过STAT1依赖途径或非STAT1依赖途径上调T细胞表达CCL5。（4）IL-27所诱导上调的CCL5具有促进肿瘤进展的作用,这说明阻断CCL5的作用能进一步增强AAV-IL-27介导的抗肿瘤效应。
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