TRPC3在上皮性卵巢癌中的表达及其与雌激素受体的相关性和预后研究

来源 :中国人民解放军空军军医大学 | 被引量 : 0次 | 上传用户:hlexcuner
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研究背景上皮性卵巢癌(epithelial ovarian cancer,EOC)占卵巢癌亚型的近90%,在妇科恶性肿瘤中致死率最高[1]。由于卵巢位于盆腔深部,且缺乏可靠有效的预防及早期检测方法,按照国际妇产科联盟(International Federation of Gynecology and Obstetrics,FIGO)手术病理分期方法,超过75%的卵巢癌患者疾病发展至中晚期(FIGOⅢ-Ⅳ期),才得到明确诊断[2]。虽然经过多年研究,我们对卵巢癌的生物学行为有所了解,但治疗中晚期疾病的主要方法仍为手术联合以铂类为基础的化疗,卵巢癌复发率仍居高不下,患者预后也无明显改善,5年存活率仅30%-40%[3]。因此,迫切需要寻找可靠的预后生物标志物,并探索与之相关的分子发病机制,为制定新的治疗策略提供药物靶点,从而改善患者预后。研究显示,血清雌激素水平升高是乳腺癌、宫颈癌、卵巢癌发病的高危因素[4]。一篇Meta分析显示,绝经期接受激素替代治疗可使女性患浆液性及内膜样卵巢癌的风险升高,提示雌激素可能参与了卵巢癌的发病过程[5]。近年研究显示,雌激素受体在卵巢癌组织中表达异常与卵巢癌患者的发病机制、预后及对化疗药物的反应有关,但其表达水平与卵巢癌预后的确切关系至今还未达成共识,抗雌激素疗法在卵巢癌患者治疗中的效果也不如人意。究其原因,可能主要在于对雌激素促进卵巢癌发生发展机制的研究还不清楚。而我们课题组前期研究发现,雌激素能诱导体外培养的ER表达阳性的EOC细胞株高表达TRPC3以及钙信号升高,由此推测,雌激素可能通过与ER结合激活细胞内信号途径,上调了TRPC3的表达,提示TRPC3可能是雌激素的潜在靶点。TRPC(transient receptor potential channel,TRPC)是细胞膜定位的非选择性阳离子通道,主要介导Ca2+内流。相关研究显示,在各种细胞过程中离子通道均发挥一定作用[6]。Ca2+是关键的第二信使之一,参与肿瘤细胞生长发育的调节。EOC细胞内的Ca2+水平较正常明显升高,说明钙信号在EOC的进程中起重要作用[7]。TRPC包括TRPC1-7七种亚型,在哺乳动物细胞表达的各种TRP蛋白家族中与果蝇TRP同源性最高,可被多种刺激激活和调节,包括磷酸化、G蛋白受体偶联、配体门控和泛素化等转录后机制,这些受体在几乎所有的细胞类型中都存在,通过感受细胞内外环境的各种刺激,来维持离子稳态以及参与各种感觉的产生[8,9]。已有研究观察到在多种肿瘤中TRPC表达发生改变,如TRPC1在前列腺雄激素非依赖性癌中表达下调;TRPC3和TRPC6在乳腺癌组织中的表达较正常对照组明显升高[10];还有研究显示TRPC在表达水平发生改变的同时还对肿瘤的生物学行为产生一定影响,如有基础研究发现TRPC3在卵巢癌细胞株中表达增高,当采用一系列实验下调TRPC3的表达时,观察到卵巢癌细胞的增殖也被抑制,提示TRPC3可能参与了EOC的发生发展[11]。目前关于两型雌激素受体ɑ(Estrogen receptorɑ,ERɑ)、雌激素受体β(Estrogen receptorβ,ERβ)在卵巢癌中的表达及其预后作用已有多项报道,但研究TRPC3在卵巢癌患者中的表达及预后作用尚在初步阶段。还未见同时检测ERɑ、β及TRPC3在EOC中的表达,并进一步分析三者的预后作用的研究。所以,本研究旨在探索TRPC3及ERs在EOC中的表达与患者临床病理资料及三者之间的相关性及其预后作用,揭示三者或可作为EOC患者的预后因子,指导临床治疗方向及评估预后;同时为后续研究三者在卵巢癌发生发展中的分子机制提供临床证据。研究目的1.探讨TRPC3在EOC组织、交界性及良性上皮性卵巢肿瘤组织中的表达差异及其与EOC中ERɑ、β表达的相关性。2.探讨TRPC3,ERɑ及ERβ表达与EOC患者临床病理因素的关系。3.探讨TRPC3,ERs及组合指标在EOC患者中的预后作用。研究方法本课题为回顾性研究1.收集西京医院2009至2015年手术的EOC患者病历资料,2017年6月电话随访患者存活及复发情况,2018年1月再次随访。患者癌组织标本均从我院病理科获取,由病理科医师制作好组织芯片蜡块。2.运用免疫组织化学方法检测不同卵巢组织芯片中TRPC3及ERs的表达水平。3.判定各指标表达结果,整理患者临床及生存资料。比较分析TRPC3在不同卵巢组织中的表达差异及其与ERɑ、β表达之间的相关性;分析各指标与EOC患者临床病理特点的关系及其预后作用。研究结果1.TRPC3在不同卵巢组织中的表达差异及其与ERs的相关性a)TRPC3在EOC组织中的阳性表达率明显高于卵巢良性肿瘤组织(P<0.05)。TRPC3表达定位于细胞膜上,ERɑ及ERβ表达定位于细胞核及胞浆。b)在EOC组织中,TRPC3与ERβ表达呈正相关(P<0.05),与ERɑ表达无相关性(P>0.05);ERɑ与ERβ表达呈负相关(P<0.05)。2.TRPC3及ERs表达与EOC患者临床病理因素的关系在EOC组织中,TRPC3高表达与患者较晚FIGO分期和较高病理分级有关,差异有统计学意义(P<0.05)。而ERɑ及ERβ表达与患者临床病理特征均无相关性(P>0.05)。3.TRPC3及ERs表达与患者预后的关系a)在EOC患者中,单因素Cox比例风险回归模型分析显示,TRPC3高表达组患者的OS较低表达组者缩短(HR=1.97,P<0.05);TRPC3(-)且ERβ(-)与患者较长OS有关(HR=0.50,P<0.05)。多因素Cox回归分析表明,TRPC3及TRPC3(-)且ERβ(-)与OS及PFS均无关(P>0.05)。b)在EOC患者中,单因素Cox比例风险回归模型分析显示,ERβ高表达组较低表达组患者的PFS缩短(HR=2.35,P<0.05);TRPC3(-)且ERβ(-)与患者较长PFS有关(HR=0.53,P<0.05)。多因素Cox回归分析显示,在调整残余病灶,临床分期等因素后,ERβ高表达组患者的PFS仍较低表达组者缩短(HR=2.26,P<0.05)。结论1.TRPC3在EOC组织中较良性对照组中表达增高,说明其可能在EOC的发生发展过程中发挥一定作用;TRPC3表达与ERβ表达呈正相关,提示二者可能共同参与了EOC的发生发展。2.TRPC3高表达与EOC患者较晚FIGO分期及较高病理分级有关,进一步说明TRPC3可能在EOC进程中起到一定促进作用。3.在EOC中,TRPC3阳性表达在单因素分析中与患者较短的OS有关,提示TRPC3阳性表达可能是EOC患者OS预后不良的预测因子;ERβ阳性表达在单因素及多因素分析中与患者较短的PFS均有关,提示ERβ阳性表达可能是EOC患者PFS预后不良的独立危险因素;TRPC3(-)且ERβ(-)与较长的OS及PFS均有关,提示二者联合可能较单一指标预测EOC患者预后更准确、全面。
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