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喹唑啉是药物化学中的优势骨架结构,含有喹唑啉骨架的化合物具有抗炎、抑菌、抗结核、抗糖尿病、抗HIV和抗肿瘤等多种生物活性。尤其是在抗肿瘤药物研究领域,喹唑啉类化合物发挥了重要作用。以喹唑啉为骨架的化合物对多种抗肿瘤药物靶标,如EGFR、PARP、MPSK1、JAK2、CHK-2以及Pinl等,均展现出了明显的抑制活性。特别是4-芳氨基喹唑啉类抗肿瘤药物Gefitinib、Erlotinib和Lapatinib在临床的成功应用,更是增加了研究者对喹唑啉类抗肿瘤药物的研究兴趣。本课题组在研究Pinl抑制剂的过程中,发现了具有抗肿瘤活性的新结构的喹唑啉类先导化合物XLN-306,为了进一步提高化合物的抗肿瘤活性,并改善化合物的溶解度,本论文进行了以下几方面工作：1.本论文综述了喹唑啉类化合物在抗肿瘤药物研究中的应用。结构多样的喹唑啉类化合物为发现抗肿瘤药物奠定了物质基础。2.以XLN-306为先导物,对喹唑啉2-位,4-位和6-位取代基进行结构改造,设计合成了45个6-氯、6-硝基和6-氟取代的喹唑啉类衍生物,所有化合物均经过1HNMR和ESI-HRMS鉴定。3.通过MTT法评价了45个目标化合物对多种肿瘤细胞的抑制作用。发现33个化合物对多种肿瘤细胞生长的抑制活性IC50值在微摩尔水平,其中WYK-431和WYK-417对BGC823细胞毒活性在10-7M水平。4.构效关系研究表明：(1)喹唑啉6-位取代基的活性顺序为Cl>N02>F；(2)在喹唑啉2-位哌啶环上引入小体积疏水性基团,柔性亲水性基团和脂环型亲水性基团对化合物的活性有利：以酰胺键引入大体积亲不性基团对化合物的活性不利。5.体内抗肿瘤活性研究表明：化合物WYK-431有较强的体内抗肿瘤活性,对H22移植瘤小鼠肿瘤生长的抑制率为75%(给药方式：100mg/Kg x5)。WYK-431的发现,为发现新型抗肿瘤药物提供了先导结构,经结构优化,有可能发现新作用机制的抗肿瘤药物。