目的肠道菌群可以调节机体代谢、参与免疫过程,与糖尿病的发生密切相关。本研究旨在探讨肠道菌群在TLR4缺失导致的肥胖小鼠胰岛素敏感性和β细胞功能改变的作用。方法TLR4缺失的C57BL/10ScN(KO)及其对照小鼠(WT)予高脂饮食(60kcal%)喂养12周。血糖用Accu-Chek血糖测定仪检测,胰岛素用超敏小鼠胰岛素ELISA试剂盒检测。短链脂肪酸用质谱分析仪检测。肠道内容物、粘膜及胰腺菌群采用16S rDNA高通量测序方法检测。结果肥胖小鼠肠内容物与结肠粘膜菌群分布相似。TLR4敲除后小鼠胰岛素敏感性及葡萄糖刺激胰岛素分泌增加,血清SCFAs浓度升高。其次,KO小鼠结肠粘膜与内容物的益生菌丰度升高,机会性致病菌的丰度下降,菌群的改变与小鼠胰岛素抵抗相关参数呈负相关,与β细胞功能相关参数正相关。TLR4 KO小鼠胰腺差异菌群与肠道的不同,肠道的差异菌在胰腺中丰度很低。最后,肠道蛋白组学显示TLR4 KO后肠道共880个差异蛋白,其中380个蛋白上调,500个下调。益生菌及SCFAs与肠道抗炎蛋白、抗氧化酶呈正相关,机会性致病菌与抗氧化酶呈负相关。结论TLR4敲除可通过增加肠道益生菌、增加SCFAs浓度,改善肥胖小鼠葡萄糖刺激胰岛素分泌。