PolyQ疾病是一种神经退行性疾病。该疾病的分子病理不甚明了，但过去的研究发现患者基因组经常检测到某些基因中重复CAG序列的延伸，导致基因产物的连续谷氨酰胺残基多于正常，其延长程度似乎和疾病发生与严重程度存在一定的相关。多种功能各异的涉及PolyQ疾病的基因已被报道，其彼此间的内在联系是该领域需要深入研究的一个重要方面。　　人体基因组存在许多表达富含谷氨酰胺的基因，这些基因是否和PolyQ疾病有关尚未研究清楚。许多这样的基因在进化上高度保守，例如我们前期研究较多的PTIP(Pax2Transactivation-domain Interacting Protein)基因。结构上PTIP蛋白由N端的2个BRCT结构域、C端的4个BRCT结构域和其间的谷氨酰胺富含区组成。PTIP的主要功能是作为表观遗传调控因子，参与基因激活相关的组蛋白修饰过程。同时，PTIP的BRCT结构域和DNA重组与DNA损伤修复应答关系密切。最近的文献报道，PTIP谷氨酰胺富含区可能具有抑制PolyQ相关的DNA损伤修复的功能，这引起了我们的关注。　　有趣的是，虽然果蝇PTIP蛋白(dPTIP)和哺乳动物PTIP在结构域组成十分相似，但其谷氨酰胺富含区域的长度大约是哺乳动物的4倍。在功能上，dPTIP和哺乳动物同源蛋白高度保守，异位表达小鼠PTIP（mPTIP）足以挽救dPTIP突变体果蝇的致死表型。如果谷氨酰胺富含区域妨碍DNA修复的假说成立，那么，在dP TIP突变体果蝇表达谷氨酰胺富含区域相对短得多的mPTIP将会因为DNA修复功能的增强而具有更长的寿命，这将直接在体验证该假说。　　因此，我们观察了用mPTIP挽救dPTIP突变体果蝇的寿命，发现无论是25℃和还是18℃，与野生型果蝇相比，其寿命有一定延长，虽然幅度不大但具有统计学显著意义。因此，我们认为PTIP中谷氨酰胺富含区域的长度与寿命有一定的相关联系，polyQ序列越短，寿命越长。理论上，采用谷氨酰胺富含区域截短的dPTIP进行该项实验更有说服力，相关实验由于时间的限制和经验的缺乏仍在进行中。　　PTIP和PolyQ疾病的关系研究的另一策略是直接表达PolyQ分子，然后改变PTIP基因的剂量，观察PolyQ分子引起的神经退行性性状变化。我们采用人MJD突变分子中polyQ区段（MJD-78Q）的过表达果蝇进行该项实验。结果表明引入dPTIP的插入突变后，MJD-78Q在果蝇复眼诱导的刚毛缺失，Rough，ommatidia排列混乱等神经退行性性状有所改善，而过表达mPTIP后这些表型没有明显改变。这些结果表明PTIP对于由MJD-78Q诱导的神经退化表型的修饰是具有一定的基因剂量依赖关系。　　最后，我们十分感兴趣如何定义基因组中的polyQ基因，我们初步开发了针对单个蛋白序列的PolyQ评分软件，可以选择不同的步进窗口，直观表现Q含量的分布图，我们根据之前文献报道的SP1与TAFⅡ110之间的相互关系，发现连续40个氨基酸序列中至少含有20个谷氨酰胺作为polyQ基因的定义可能优于传统的方法，这样不仅缩短了polyQ区域的长度，还大大提高了谷氨酰胺的含量，这将有助于新的polyQ基因的发现以及临床病例的基因检测。以在更为广泛的基因尺度上探讨是否其它polyQ基因参与PolyQ疾病的科学问题。　　总之，本文以PTIP为例，针对谷氨酰胺富含区域对寿命和PolyQ导致的神经退行性性状的影响进行了初步探索，为本实验室后续研究打下了一定基础，对进一步理解PTIP基因的功能有一定帮助。