目的：盐酸青藤碱(Sinomenine,SM)是中药防己科植物青风藤、寻风藤等植物根茎中的主要有效成分,是目前用于治疗风湿、类风湿关节炎及肾盂肾炎等疾病较为有效的常用药物之一。临床上主要应用其盐酸盐。由于青藤碱具有拟组胺样释放作用,且需长时间口服给药,长期使用,可使部分病人用药后出现头面瘙痒、潮红、疼痛、肿胀加重,并伴有皮疹、出汗,偶尔有腹痛,胃部不适等现象。盐酸青藤碱的普通肠溶片服药初期一段时间内,血药浓度很低,此后快速释放,血药浓度突然升高,出现一个明显的峰值,由于盐酸青藤碱的类组胺释放作用而导致不良反应的发生；盐酸青藤碱凝胶骨架缓释片与其他普通制剂相比具有体内血药浓度平稳、给药次数减少、药效持续时间长等特点,但临床应用发现其毒副反应也明显,主要表现为较严重的胃肠道过敏反应,尤其对胃黏膜的刺激；而一般的外用制剂则难以透过皮肤进入关节腔或病变部位,难以获得满意的治疗效果。因而有必要药剂学研究以弥补上述缺点。如何在减少给药次数的同时,减轻不良反应和刺激性,从而研制出临床上治疗风湿及类风湿性疾病的一种高效、长效、低毒的药物及制剂,是近几年来人们广泛研究的课题。方法：以盐酸青藤碱为模型药物,研究了两种不同控释制剂制备工艺的盐酸青藤碱肠溶控释制剂：凝胶骨架型肠溶控释片和膜控型肠溶控释片。在凝胶骨架型肠溶控释片的初步研究过程中,我们对影响药物释放的处方因素进行了单因素考察。在膜控型肠溶控释片的研究过程中,采用膜控及二级控释技术,首先通过单因素实验对片芯中阻滞剂、填充剂、粘合剂以及包衣液处方中包衣材料、致孔剂、增塑剂、抗粘剂进行筛选,进一步以零级释药相关系数与释放度综合评分经归一法处理后为综合指标,通过均匀设计对片芯中显著影响释放度的两个因素：微晶纤维素及乙基纤维素的用量进行优化；通过星点设计对包衣液中包衣材料比例、致孔剂用量进行优化。最后,在片芯及包衣液处方固定的条件下,对膜控型控释片的包衣工艺进行了单因素考察,得到操作简便、稳定、可行的盐酸青藤碱膜控型肠溶控释片的制备工艺；并进行了体外释药机理和释药途径的初步研究；采用随机交叉试验设计,以盐酸青藤碱肠溶片为对照,采用单剂量给药方案,对盐酸青藤碱膜控型肠溶控释片Beagle犬体内的药动学和相对生物利用度及体内外相关性进行研究。结果：体外释放度试验结果表明,骨架型肠溶控释片中骨架材料HPMC的种类及用量、填充剂的种类及比例对释放度有显著影响,而处方中糊精用量及粘合剂的种类对盐酸青藤碱凝胶骨架型肠溶控释片的释放无明显影响,最终制得的凝胶骨架型肠溶控释片其体外释放度基本符合Higuchi方程,未能按零级方程恒速释药；膜控型肠溶控释片中填充剂微晶纤维素及阻滞剂乙基纤维素的用量对释放度有显著影响,同时随包衣液中丙烯酸树脂RL、肠溶性致孔剂HPMCP用量以及包衣厚度的增加,释放速度显著减慢,当包衣膜厚度及致孔剂用量达一定水平时,体外释放符合零级方程。膜控型肠溶控释片体外释药规律的考察结果表明：释放度对介质pH较敏感,搅拌速度对该控释片的释药行为无影响。释放曲线模型拟合及释药机理研究表明,药物的释放动力学表现为零级释放,其释药途径主要是通过衣膜中肠溶型致孔剂形成的孔道,同时也可通过包衣材料聚合物交链之间的渗透性而释药,并推测盐酸青藤碱肠溶控释片的释药机理主要为渗透泵机理和膨胀作用。Beagle犬单剂量口服盐酸青藤碱普通肠溶片及肠溶控释片后的体内药物动力学试验结果表明：盐酸青藤碱肠溶控释片的相对生物利用度为78.5%,试验组和对照组的药动学参数分别为：AUC0→(?)(6839.906±563.215)h·μg/L和(8566.049±1479.603)h·μg/L; Cmax(660.1±47.611)μg/L和(1862.325±121.149)μg/L;Tmax(7.5±0.577)和(4.375±0.25)；Tlag(2.658±0.836)和(2.042±0.201)；MRT(15.00±1.27)和(7.281±0.907)；经方差分析和双单侧检验,二者AUC0→(?)无显著差异,二者Cmax有显著差异。经非参数配对秩和检验,试验组的Tmax对照组无显著差异。由于该制剂体内药动学过程符合单室模型,本文采用Wagner-Nelson法对体外累积释放百分率Q%与体内吸收率Fa进行线性回归,所得回归方程线性关系良好(r=0.9545),对回归方程的检验结果表明,回归方程具有统计学意义,盐酸青藤碱肠溶控释片的体外释放与体内吸收具有良好的相关性。因此,可利用体外释药参数预测体内药物动态规律,对于控制药物制剂的质量具有重要意义。结论：SM肠溶控释片体外释药符合零级过程,释药行为受外界环境的影响小,制备工艺稳定,重现性好；与普通肠溶片相比,可减少用药次数,延长药物的半衰期,显著减少血药浓度的波动程度；同时具有较好的体内外相关性,可体外释放情况预测体内药物吸收的基本情况。达到预期的控释效果,可望广泛应用于工业化生产。