JAK2V617F突变的发现使得费城染色体阴性(Ph-)骨髓增殖性肿瘤(MPNs)发病机制的研究获得了重大突破,明确了JAK-STAT信号转导通路的磷酸化以及下游多条信号转导途径的激活,都可能是JAK2V617F突变引发的,并最终诱发疾病。继JAK2V617F突变发现后,MPL基因的多种突变的发现对进一步揭示MPNs发病机制有着重要的意义。MPLW515L/K突变已经成为MPNs发病机制研究的新热点。骨髓组织持续增殖而引起的一组疾病称为骨髓增殖性肿瘤(MPNs),常表现为一系或多系造血干细胞恶性增生。根据增生的细胞系不同,常将该疾病分为PV(真性红细胞增多症)、ET(原发性血小板增多症)、PMF(原发性骨髓纤维化)及CML(慢性髓细胞样白血病)。其中,前三者属于费城染色体阴性MPNs,CML则为费城染色体阳性。在中国,有95%左右的真性红细胞增多症患者发生JAK2V617F突变,而有约50%的原发性血小板增多症和50%左右的原发性骨髓纤维化患者发生JAK2V617F突变。JAK2V617F突变的发现为研究MPNs发病机制提供了重要的理论依据。通过以往的研究报道可知,约50%的ET和约50%的PMF患者是JAK2V617F阴性,而只有不到5%的PV患者是JAK2V617F阴性。这一结论让某些研究工作者产生了一种假设:有一种新的突变发生在这些JAK2V617F阴性患者中,从而激活了JAK-STAT信号通路。因此,在之后的研究中就发现JAK2V617F阴性真性红细胞增多症患者的JAK2基因外显子12上发生了插入或缺失突变,但在JAK2V617F阴性的ET和PMF患者中并没有相同突变的发生。在JAK2基因外显子12上发生突变的大多数患者都有红细胞增多的症状出现,却没有出现血小板增多的症状。以上发现说明了发生在同一基因上的不同突变最终会产生不同的临床症状。既然在JAK2V617F阴性的ET与PMF患者的JAK2基因上没有发现其他突变,那么一些研究人员开始推测:在JAK-STAT信号通路中,是否有突变存在于与JAK2基因发生相互作用的细胞因子受体上。经过一段时间的研究,在2006年有研究小组发现了JAK2V617F阴性的ET与PMF患者的TPOR(血小板生成素受体蛋白)上存在MPLW515L/K突变。随后的研究又发现在JAK2V617F阴性MPNs患者的MPL基因上还存在除第515位氨基酸以外,发生在其他位点上的突变,也有在同一患者的MPL基因上两个不同位点都发生突变的情况。在这些存在于MPL基因上的不同突变中,MPLW515L突变所占的比重最大,有68%左右。通过骨髓移植小鼠模型可以发现,表达MPLW515L突变的小鼠症状与表达JAK2V617F突变的症状有所差异,MPLW515L突变小鼠表现出白细胞增多、骨髓纤维化以及血小板增多的症状,却没有红细胞增多的症状发生。通过观察体外培养的MPLW515L突变阳性患者的细胞,可以发现有内源性巨核细胞集落形成,但是没有内源性红细胞集落的形成。这说明MPLW515突变可能导致更加严重的白血病的发生,因此,研究MPLW515突变对于白血病的早期诊断、治疗和预后具有重要的指导意义。目前的研究表明,在约10%的JAK2V617F阴性PMF患者中存在MPLW515L突变,而有8.5%左右的JAK2V617F阴性ET患者发生MPLW515L突变。但是,在东北人群中关于MPLW515L突变发生率的研究还未见报道。本文应用了AS-PCR(等位基因特异性聚合酶链式反应)技术和DNA序列测序分析,从收集的住院患者外周血液样本中选取了血常规检测结果中白细胞数值相对较高的患者,对1018例血液样本进行筛选检测,发现2例MPLW515L突变阳性患者,阳性率接近2‰。我们的研究为MPLW515突变潜在的致病风险的研究奠定了理论基础,也为MPNs乃至白血病的临床诊断和靶向治疗提供了新的方向。