背景与目的:流行病学显示,全球癌症发病率和死亡率的负担仍在增加,我国胃癌疾病负担尤为严重,前移胃癌干预“关口”,可有效降低其发病率和死亡率。慢性萎缩性胃炎（chronic atrophic gastritis,CAG）是重要的胃癌前疾病,既是胃癌前干预的重要窗口期,又是早期胃癌术后复发的关键风险因素。目前,国内临床治疗本病以中医药为主,西医尚无特异性治疗方案。回顾CAG相关中医药研究,存在以下特点:①目前CAG疾病风险因素研究以患病风险研究为主,较少根据CAG胃癌风险分层并结合中医证素展开研究。②中医药干预临床取得良好疗效,但尚缺乏高质量循证医学证据。③中医药治疗CAG的药效机制尚未阐明。为进一步明确CAG疾病风险因素,客观评价中医药干预CAG的临床疗效,并阐释其药效机制,本研究拟进行涵盖中医证素的高危CAG风险因素分析,基于中心病理盲法、以病理组织学改变为终点,评价辛开苦降调枢方干预CAG的临床疗效,并利用网络药理学和分子对接技术初步阐释其药效机制,以指导CAG患者的慢病管理,并为中医药干预CAG临床实践和药效研究提供参考。1高危CAG风险因素研究方法:采用横断面研究设计,在中国中医科学院望京医院、辽宁中医药大学附属医院和山西省中医院招募CAG患者,对其展开问卷调查,定义OLGIM 0-Ⅱ期为低危CAG、Ⅲ-Ⅳ期为高危CAG,以CAG危险分层作为因变量,先后采用单因素二元logistic回归分析和多因素二元logistic回归分析方法,分析一般资料、生活方式、中医证素、既往史和家族史等自变量与高危CAG的相关性。结果:共收集119份有效问卷,其中低危CAG56例、高危CAG 63例,CAG病理诊断均由中心病理盲法评估得出。筛选出与高危CAG相关的风险因素4个（P＜0.05）,其中粗粮摄入可能是高危CAG的保护因素,饮食口味重盐、饮茶和血虚证可能是高危CAG的危险因素。2基于中心病理盲法的辛开苦降调枢方干预CAG的临床疗效研究方法:采用多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床研究设计,在中国中医科学院望京医院、辽宁中医药大学附属医院和山西省中医院招募CAG患者,经中心病理盲法明确CAG诊断后,按照病例随机分配表纳入试验组和对照组,试验组和对照组比例为2:1。试验组予辛开苦降调枢方颗粒剂,对照组予中药颗粒剂模拟安慰剂,治疗24周,随访24周。基于中心病理盲法和标准5块胃黏膜活检,观察辛开苦降调枢方治疗后及随访期各部位胃黏膜病理（慢性炎症、萎缩、肠化、异型增生）、整体胃黏膜癌变风险（OLGA、OLGIM分期）、临床症状改变情况和药物安全性。结果:共筛查176名胃镜下拟诊断CAG患者,经中心病理盲法评估后,共有135名患者诊断为CAG并纳入该研究,90例进入试验组,45例进入对照组。研究期间,治疗期自动退出8例,随访期失访3例,因误纳或违背方案剔除5例。最终,共122例完成治疗后胃镜检查,其中116例继续完成随访期胃镜检查,3例随访获得临床症状但未复查胃镜。本研究纳入的所有病例中未见异型增生诊断。采用全分析集（full analysis set,FAS）进行统计分析得出:①各部位病理结果方面,治疗24周后,两组间胃黏膜各部位慢性炎症、萎缩和肠化程度减去基线所得差值的分布差异无统计学意义（P＞0.05）;随访24周后,两组间胃体部位萎缩和肠化程度减去基线所得差值的分布差异具有统计学意义（P＜0.05）,试验组低于对照组,其余部位及病变的差异均无统计学意义（P＞0.05）。②整体胃黏膜癌变风险方面,治疗24周后及随访24周后,两组间OLGA和OLGIM分期减去基线所得的差值分布差异均无统计学意义（P＞0.05）。③症状方面,试验组治疗过程中临床症状总积分呈下降趋势;与对照组相比,试验组治疗24周后症状总积分显著下降（P＜0.05）,其余节点亦均呈下降趋势,但无统计学意义（P＞0.05）;试验组治疗8周、24周后胃痛积分显著下降（P＜0.05）,其余节点亦均呈下降趋势,但无统计学意义（P＞0.05）;试验组治疗8周、12周、20周、24周和随访24周痞满积分呈下降趋势,但无统计学意义（P＞0.05）。安全性方面,不良事件在两组分布无显著差异,研究期间其余安全性指标未见明显异常。3基于网络药理学和分子对接技术的辛开苦降调枢方干预CAG的机制研究方法:运用中药网络数据库检索和筛选辛开苦降调枢方化学成分,并预测其作用靶点;运用疾病网络数据库检索CAG疾病靶点,将辛开苦降调枢方作用靶点和CAG疾病靶点取交集得出辛开苦降调枢方干预CAG作用靶点。运用网络计算方法筛选辛开苦降调枢方干预CAG作用靶点网络中重要节点,发现核心成分和核心靶点,并用分子对接技术评估核心成分和核心靶点的结合模式和亲和力。结果:根据辛开苦降调枢方“成分-疾病-靶点”网络、靶点PPI网络、MCODE功能模块及相关基因功能富集等结果,得出槲皮素（quercetin）、山柰酚（kaempferol）、木犀草素（luteolin）、β-谷甾醇（beta-sitosterol）、肖特醇（schottenol）可能是辛开苦降调枢方干预CAG的核心成分,AKT1、SRC、EGFR、XDH、AR、CYP17A1可能是核心靶点,基因功能主要富集Pathways in cancer、Proteoglycans in cancer、Chemical carcinogenesis-reactive oxygen species、C-type lectin receptor signaling pathway、PI3K-Aktsignaling pathway等信号通路。结合药物成分与靶点的对应关系,对上述核心成分和靶点进行分子对接,发现它们之间结合效果均较好,其中AR-Beta-sitosterol、AR-Schottenol、CYP17A1-Beta-sitosterol 结合能在-10.0 kcal/mol以下,表明它们之间具备高强度结合亲和力。结论:（1）粗粮摄入可能是高危CAG的保护因素,饮食口味重盐、饮茶和血虚证可能是高危CAG的危险因素。（2）辛开苦降调枢方干预胃黏膜胃体部位萎缩、肠化的疗效优于安慰剂,并可缓解患者临床症状,具有很好的安全性。（3）辛开苦降调枢方干预CAG机制具有多成分、多通路、多靶点的特点,槲皮素、山柰酚、木犀草素、β-谷甾醇、肖特醇等可能是核心成分,AKT1、SRC、EGFR、XDH、AR、CYP17A1等可能是核心靶点,以上成分和靶点均具有良好结合亲和力。