【摘 要】
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人类肺气肿(Pulmonary emphysema)是一种常见的呼吸道疾病,大多是由空气污染、吸烟等因素造成,全球每年投入上千亿美金用于肺气肿的治疗。但由于其发病机制尚未明确,一直无法
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人类肺气肿(Pulmonary emphysema)是一种常见的呼吸道疾病,大多是由空气污染、吸烟等因素造成,全球每年投入上千亿美金用于肺气肿的治疗。但由于其发病机制尚未明确,一直无法得到根治,严重威胁患者的身心健康。建立动物模型是研究疾病发病机制有效的方式之一,而目前研究领域所构建的多为外源性刺激物诱发导致的肺气肿模型或是部分先天性肺气肿模型,不能准确模拟后天性肺气肿病理特征从而无法找出根本的发病机制。基于本实验室先前的研究,已利用Tet-on系统构建胎肺上皮过表达Noggin的先天性肺气肿小鼠模型,并通过检测组织形态和肺功能证实了所构建模型的可靠性,而临床上人类肺气肿的发生大多为中老年,与先天性肺气肿动物模型相比,构建后天性肺气肿动物模型更具有研究价值。故调节强力霉素(Dox)的喂食时间,实现成体小鼠肺上皮过表达Noggih,分析肺组织形态发现,该小鼠同样出现肺气肿表型,但其具体的病理进程和肺气肿病变的分子机制尚未知晓。本课题利用已构建的SP-C-rtTA;(tetO)7-Cre;pMes-Noggin小鼠体系,喂食Dox实现成体小鼠肺上皮细胞条件性过表达Noggin。通过组织形态分析发现,成体肺上皮过表达Noggin出现肺整体肿大,肺泡间隔断裂,相邻肺泡融合形成大小不一的大肺泡。检测肺气肿相关病理指标,发现肺气肿小鼠模型肺部出现蛋白酶与抗蛋白酶失衡,胞外基质蛋白被过度降解,氧化应激水平大幅提升,炎症发生,大量细胞异常凋亡的现象。进一步研究肺部信号通路表达情况,发现成体肺上皮细胞过表达Noggin引起BMP和Wnt信号通路活性水平下调,肺组织内稳态受到破坏。当利用遗传小鼠提高肺气肿小鼠模型肺部BMP和Wnt信号通路活性水平后,肺气肿表型得到挽救。本研究成功建立了可准确模拟后天性肺气肿病理特征的小鼠模型,为深入探究肺气肿的发病机制和临床上特效靶向药物的研发以及设计新的治疗方案提供科学有效的遗传动物模型。
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