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研究背景与目的免疫治疗开启了肿瘤治疗的新时代,其中程序性死亡受体1(programmed cell death1,PD-1)/程序性死亡受体配体1(programmed cell death ligand 1,PD-L1)的抑制剂在晚期非小细胞肺癌(Non-small cell lung cancer,NSCLC)治疗中发挥极其重要的作用。多项临床研究证实免疫检测点抑制剂(immune checkpoint inhibitors,ICIs)较传统化疗,患者总生存期(overall survival,OS)显著延长,且不良反应可接受。但是,单药治疗时客观缓解率(objective response rate,ORR)十分有限。临床研究显示,ICIs联合治疗则能带来更显著的临床获益。然而,这些临床研究为随机对照试验(randomized controlled trial,RCT),具有严格的纳排标准及用药方案,仅约10%的NSCLC患者符合入组条件。关于临床实践中需要进行复杂诊疗决策的“非优质患者”真实获益情况的研究极少,单纯的RCT无法提供足够证据进行指导。区别于传统的RCT,真实世界研究(real world research,RWR)对真实临床实践中产生的数据进行统计和系统性的分析,结果更具临床参考意义。并且,既往研究发现RCT采用的实体瘤疗效反应的评价标准(response evaluation criteria in solid tumors,RECIST 1.1)可能会将患者肿瘤治疗有效现象判定为进展,而针对免疫治疗的实体瘤免疫疗效评价标准(modified RECIST1.1 for immune based therapeutics,iRECIST)能有效的避免误判,更精准地评价肿瘤反应。此外,有研究表明体质量指数(body mass index,BMI)、抗生素等会影响临床获益。探索临床特征与疗效之间的关系,有助于为临床诊疗方案的选择提供依据。本研究旨在基于iRECIST标准获得晚期NSCLC免疫治疗真实世界数据,对比传统RCT研究结果,并分析常见的临床病理特征与预后的关系,提供真实世界中免疫治疗不同用药线数及联合方式的有效性、安全性及预后相关因素的参考。方法按真实世界研究方法,纳入本院2016.08.10～2019.07.10接受免疫检查点抑制剂治疗的晚期NSCLC患者,收集基线临床病理特征,包括:年龄、性别、体力状况评分(performance status,PS)、BMI、病理类型、吸烟情况、免疫治疗期间抗生素使用情况、TNM分期。按iRECIST标准评估一线单药、一线联合、二线单药、二线联合的临床疗效,包括最佳应答(best overall response,bOR)、无进展生存时间(progression-free survival,PFS)、缓解持续时间(duration of response,Do R)、OS;分别以bOR、PFS、Do R、OS为终点,进行分层分析;评价免疫相关不良反应(immue-related adverse events,ir AEs)。结果1.共纳入61例Ⅳ期NSCLC患者,中位年龄58岁(34岁～81岁),以男性(54例,88.5%)为主;PS评分多为0～1(59例,96.7%);中位BMI为23.1 kg/m~2(15.6kg/m~2～32.3 kg/m~2);腺癌31例(50.8%),鳞癌30例(49.2%);有吸烟史的患者40例(65.6%);免疫治疗期间接受过抗生素治疗的患者21例(34.4%)。2.一线单药组及一线联合组bOR分别为27.3%与47.1%(P=0.314);二线单药组及二线联合组bOR分别为30.0%与41.7%(P=0.675);一线总体及二线总体bOR分别为35.9%与36.4%(P=0.971)。使用抗生素的患者bOR显著降低(14.3%vs 47.5%,P=0.010),BMI高的患者bOR有升高趋势(52.4%vs 27.5%,P=0.055),性别、病理类型分层分析无差异。3.一线单药组及一线联合组中位PFS(median progression-free survival,mPFS)分别为12.3个月与16.7个月(P=0.600);二线单药组及二线联合组mPFS分别为6.0个月与6.8个月(P=0.917);一线总体及二线总体mPFS分别为16.7个月与6.3个月(P=0.010)。使用抗生素的患者PFS显著缩短(7.0个月vs 17.8个月,P=0.001),性别、BMI、病理类型分层分析无差异。4.一线单药组及一线联合组中位Do R(median duration of response,mDo R)均未达到(P=0.967);二线单药组及二线联合组mDo R分别为7.8个月与未达到(P=0.843);一线总体及二线总体mDo R分别为未达到与7.8个月(P=0.029)。使用抗生素的患者Do R显著缩短(5.9个月vs NR,P<0.001),性别、BMI、病理类型分层分析无差异。5.一线单药组及一线联合组中位OS(median overall survival,mOS)分别为23.0个月与未达到(P=0.542);二线单药组及二线联合组mOS分别为9.0个月与未达到(P=0.172);一线总体及二线总体mOS分别为23.0个月与22.0个月(P=0.080)。使用抗生素的患者OS显著缩短(12.2个月vs 23.0个月,P=0.004),性别、BMI、病理类型分层分析无差异。6.Ir AEs总体发生率为49.2%,严重ir AEs发生率为5.0%。最常见为皮肤毒性、内分泌毒性、胃肠毒性等,3级ir AEs患者有3例,停止免疫治疗,予以激素处理后好转。无4级ir AEs发生。7.PS评分为2的患者2例,PFS为1.9个月和3.2个月;≥75岁患者3例,有2例评价为iPR,Do R为13.0个月和16.3个月,至今未进展。仅2例发生1～2级ir AEs。8.基于iRECIST标准评为假性进展患者2例,1例后续治疗达iPR,DoR为5.9个月,PFS为16.7个月,至今仍存活;另1例后续治疗为iSD,OS为23.0个月。9.本研究中,iCPD患者有39例,仅原发灶进展12例(30.8%),仅转移灶进展10例(25.6%),原发灶与转移灶均进展17例(43.6%)。6例患者属于缓慢或局部进展,免疫治疗仍在维持,增加抗血管生成治疗或局部放疗,OS范围为14.1个月～34.5个月,其中2例患者死亡,OS分别为13.7个月和15.3个月。结论1.本真实世界研究通过iRECIST标准评估疗效,与RCT研究相比,NSCLC患者免疫治疗一线单药、一线联合、二线单药的临床获益更优。2.二线联合用药可以带来疗效的显著提升。3.免疫治疗期间抗生素的使用会负向影响疗效。4.真实世界中,“非优质人群”的ir AEs可控。5.基于iRECIST标准评估的假性进展,缓慢进展或局部进展的患者,继续免疫治疗可持续临床获益。