目前,肿瘤已经是危害人类健康的第一大疾病,癌症的死亡率在最近20年呈上升之势,当前已经排名第一位,前列腺癌是最常见的男性恶性肿瘤,死亡率仅次于肺癌居第二位,预计在不久的将来,前列腺癌可能会成为严重影响我国男性健康的最为常见的疾病。雄激素受体(androgen receptor,AR)在前列腺癌细胞中高表达而且在前列腺的增殖和生长过程中起到了关键性的作用。AR已经被认为是治疗前列腺癌的一个重要靶标。AR属于核激素受体超家族中的一员,包含919个氨基酸残基。分为三个主要的部分:N-端转录域(N-terminaldomain,NTD,由外显子1编码),DNA结合域(DNA binding domain,DBD,由外显子2和3编码),配体结合域(ligand binding domain LBD,由外显子4～8编码),跨越DNA结合域和配体结合域有一个小的铰链区,核定位信号跨越DNA结合域和铰链区,AR的配体结合域与其他的核激素受体具有相似的三维结构,AR的配体结合域有11个α螺旋(H1,H3～H12)和两个β折叠,H3,H5,H10,H11是LBD的主要组成部分。睾酮和二氢睾酮是AR的内源性配体,睾酮在5α-还原酶的作用下转换为二氢睾酮(DHT),睾酮和DHT都能够结合于AR,但是DHT的亲和力相对较强。在细胞质中,未与配体结合的DHT与热休克蛋白(HSPs)结合。DHT与LBD结合后,AR与HSPs分离,并且在AR的表面发生构象变化,形成疏水性的AF2功能域。AR进入细胞核,与DNA上的雄激素应答元件结合,并通过AF2与共激活因子发生相互作用,共激活因子与AF2结合后可以引起RNA聚合酶Ⅱ和其他的转录因子形成转录基,从而调控下游靶基因的转录。这些基因很多都能够调控前列腺癌的生存和增殖。由于AR在前列腺癌的发病机制中的关键作用,早期前列腺癌的治疗主要采用雄激素去势结合药物去势的方法,也就是雄激素去势疗法(androgen ablation theapy),激素疗法治疗前列腺癌前期治疗效果较好,但随着时间的延长,前列腺癌会发展成为难治愈的去势抵抗型前列腺癌。去势抵抗型前列腺癌的发病机制没有彻底阐明,但是多数认为与雄激素受体信号传导通路有着密切的关系。去势抵抗型前列腺癌患者表现为AR高表达。雄激素受体拮抗剂按其种类分可以分为两大类:甾体类和非甾体类。甾体类雄激素受体拮抗剂口服生物利用度低,选择性差,易产生交叉反应性等缺点限制了其在临床上的应用。非甾体类雄激素受体拮抗剂在一定程度上能够克服上述缺点,例如第一代非甾体类AR拮抗剂氟他胺,尼鲁米特,这些药物均能一定程度上延缓前列腺癌的恶化,但长期应用也会使患者出现耐药性,从而限制了其临床使用。第二代AR拮抗剂MDV3100(2012年被FDA批准)用于治疗高表达AR的去势抵抗型前列腺癌。另外一个AR拮抗剂ARN509正处于临床Ⅱ期研究,ARN509对AR高表达的前列腺癌细胞表现出抑制活性。因此,设计以AR为靶点的化合物成为近几年研究的热点,寻求新的骨架设计合成有前景的AR拮抗剂对前列腺癌的治疗具有重要的意义。我们利用计算机辅助药物设计的方法,从zink数据库的446073个化合物中通过构建药效团模型,并通过与W741LAR和野生型AR对接,得到41个化合物,从中选取了 9个化合物,并对其LNCaP细胞及PC-3细胞的生长抑制活性进行了初步测定,筛选得到活性较好的化合物7,并通过化合物7与比卡鲁胺等临床应用药物的特征设计了新的骨架,并将新骨架与AR进行了对接,对接结果显示,部分化合物能够与AR的关键氨基酸形成氢键作用,而且化合物能够进入AR的V形口袋。测定化合物对激素非依赖型前列腺癌细胞(PC-3细胞),激素依赖型前列腺癌细胞(LNCaP)的生长抑制作用,并将化合物对AR的拮抗活性进行了测定,筛选出对前列腺癌有潜在活性的化合物。目标化合物是以取代苯乙酮为原料,经亲核加成消除反应,环合反应,乙基化反应,水解反应,成酰胺的反应得到18个吡唑系列目标化合物,并对这18个化合物进行了 MS,HRMS,1HNMR光谱分析确证,初步测定化合物对LNCaP细胞及PC-3细胞的生长抑制活性,细胞生长抑制活性结果显示部分化合物对AR高表达的LNCaP细胞有一定的抑制活性。拮抗活性显示化合物5f能够拮抗AR 39.54%,5g 能够拮抗 AR 33.47%。构效关系表明,化合物两侧的氢键受体基团对活性有着关键作用,左侧芳环氟取代的化合物要优于甲基取代及三氟甲基取代的化合物,右侧芳环间位取代的化合物活性要优于对位取代的化合物,右侧间位溴取代及三氟甲基取代的活性最好。