【摘 要】
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【目的】肾透明细胞癌是最常见的肾癌。肿瘤的糖基化修饰会引起表观遗传、代谢、炎症等生物学过程变化。近些年来,岩藻糖基转移酶8（Fucosyltransferase 8,FUT8）在癌症进展中的作用受到科研学者们的广泛关注,成为糖生物学领域的重要关注点。到目前为止,尚未有FUT8介导的异常核心岩藻糖基化影响肾透明细胞癌的分子机制和功能研究。本研究将探讨FUT8在cc RCC组织中的表达水平及其与预后之
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【目的】肾透明细胞癌是最常见的肾癌。肿瘤的糖基化修饰会引起表观遗传、代谢、炎症等生物学过程变化。近些年来,岩藻糖基转移酶8（Fucosyltransferase 8,FUT8）在癌症进展中的作用受到科研学者们的广泛关注,成为糖生物学领域的重要关注点。到目前为止,尚未有FUT8介导的异常核心岩藻糖基化影响肾透明细胞癌的分子机制和功能研究。本研究将探讨FUT8在cc RCC组织中的表达水平及其与预后之间的相关性,研究FUT8对cc RCC细胞增殖迁移能力的影响及对上皮细胞-间充质转化途径（Epithelial-Mesenchymal Transition,EMT）的调控机制,研究FUT8对cc RCC的细胞表面程序性死亡-配体1（Programmed Death Ligand 1,PD-L1）的表达水平、糖基化水平及功能的影响。【方法】1.从癌症基因组图谱（The Cancer Genome Atlas,TCGA）数据库中获得cc RCC样本的FUT8基因表达数据,分析FUT8与cc RCC患者生存时间的关系。对cc RCC患者的癌和癌旁组织进行研究,分析FUT8基因表达水平和其核心岩藻糖基化水平,及FUT8的表达水平与原发肿瘤的范围和大小等临床特征的关系。2.以慢病毒为载体,使用人肾透明细胞癌腺癌细胞（769P）和人肾透明细胞癌皮肤转移细胞（caki-1）构建FUT8过表达和敲低稳转细胞系模型。采用Q-PCR检测法和蛋白质印迹法（Western Blot）检测了稳转型细胞系FUT8的表达水平。3.通过CCK-8、Ed U染色和划痕实验对上述稳转型细胞系进行增殖和迁移能力研究,采用蛋白质印迹法、凝集素印迹法和流式抗体法探究迁移的机制,检测FUT8对EMT和PD-L1水平及功能的影响。【结果】1.分析TCGA数据库可得,FUT8基因表达水平与cc RCC患者的生存率呈负相关（*P＜0.05）。与cc RCC的癌旁组织相比,癌组织的核心岩藻糖基化与FUT8表达量均显著增高（***P＜0.001）。2.构建了稳转型细胞系FUT8 OE、NTC、sh FUT8和sh NC模型,FUT8 OE细胞株的FUT8的表达量明显高于NTC细胞株,sh FUT8细胞株的FUT8的表达量显著低于sh NC细胞株。3.改变FUT8表达水平,对769P和caki-1两个细胞系的增殖能力的影响不同。在cc RCC细胞系中,FUT8的表达量降低时,肿瘤细胞的迁移能力明显降低（*P＜0.05）。机制研究发现,FUT8基因的表达水平降低时,改变了EMT途径,细胞株中细胞黏附分子E-Cadherin表达水平上升,促进癌细胞分离和细胞运动性增强的上皮间充质转化标志物N-Cadherin和vimentin的蛋白表达水平下降。正常组织的PD-L1及其核心岩藻糖基化水平显著低于癌组织,在稳转细胞系中,PD-L1的蛋白量与FUT8表达水平正相关。【结论】1.FUT8基因的表达量与cc RCC患者的不良预后相关,为cc RCC的患者分层、预后提供了一种可能的新指标。2.FUT8通过调控EMT途径对肿瘤细胞迁移等一系列的生物学功能产生影响。FUT8影响PD-L1的蛋白及核心岩藻糖基化的水平。本研究结果可能为cc RCC提供潜在的治疗靶点,为免疫检查点治疗提供新的方向。
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