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目的:氯吡格雷是一种新型噻吩吡啶类衍生物,是一种前体药物。它经肠道吸收后85%被酯酶水解为无活性的羧酸衍生物,一小部分被细胞色素P450单加氧酶系转化为有活性的巯基化合物。后者与血小板膜表面的二磷酸腺苷（adenosine diphosphate,ADP）受体(P2Y12)不可逆的结合,使与此受体相耦联的血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa（GPⅡb/Ⅲa）受体的纤维蛋白原结合位点不能暴露,从而间接地抑制GPⅡb/Ⅲa受体与纤维蛋白原的结合,导致血小板不能进一步相互聚集,选择性不可逆地抑制ADP诱导的血小板聚集。氯吡格雷作为临床上急性冠脉综合征（Acute coronary syndrome, ACS）患者标准的双联抗血小板药物之一,在抗血小板治疗及防治血栓性事件的过程中发挥着重要的作用。但近年来许多研究发现患者对氯吡格雷治疗的反应性存在着个体差异现象,部分患者对氯吡格雷的反应较差甚至无反应。这种对氯吡格雷低反应或无反应的现象即为氯吡格雷抵抗现象。存在氯吡格雷抵抗的患者在应用常规剂量的氯吡格雷后,并不能达到有效的抑制血小板聚集效果,故不能减少血栓性并发症等不良临床事件的发生。目前关于氯吡格雷抵抗的定义,国内外尚无统一的标准。在众多反映氯吡格雷抗血小板作用的指标中,ADP诱导的血小板聚集率简单、快捷且特异性最强,故现多以此为主要检测指标。Lau等将其定义为20 umol /L ADP诱导的血小板聚集率用药前与用药达稳态后的差值<10%为氯吡格雷抵抗（clopidogrel nonresponders）, 10%～29%为不完全抵抗（low responders）,>30%为敏感（responders）。此为目前国际上较公认的氯吡格雷抵抗的定义,本实验以用药前后血小板聚集降低的百分率<10%作为氯吡格雷抵抗的金标准。目前国内外文献报道了很多检测氯吡格雷抵抗的方法,但尚无明确的早期预测氯吡格雷抵抗的方法。因此,若能确定一项早期预测氯吡格雷抵抗的指标,指导个体化用药,改善抗血小板治疗效果,以减少不良心血管事件发生率,具有重要意义。本课题旨在探讨ACS患者服用氯吡格雷150mg后,12～18小时内血小板对氯吡格雷的反应性能否预测氯吡格雷抵抗现象。运用ROC分析,选择最佳截断点,并绘制ROC曲线,用ROC曲线下面积反映诊断系统的准确性。方法:入选病例为2009年10月至2010年12月在河北医科大学第二医院心内科住院的ACS患者共138例,其中男性92例,女性46例,年龄28～80岁（58.13±10.10岁）。所有入选对象均为诊断明确的ACS患者（具有典型的临床症状、心电图改变、心肌酶学指标显示或经冠状动脉造影证实）。所有患者均于服药前采集肘静脉血,用全血电阻抗法测定10umol/L ADP和20umol/L ADP诱导的血小板聚集值;然后给予氯吡格雷（波立维）150mg口服,于服药后12～18小时内再次采集肘静脉血测ADP诱导的血小板聚集值;并于入院第二天开始给予维持剂量氯吡格雷75mg/d,维持用药3天后再次采血检测稳态血小板聚集值。以Lau等确定的氯吡格雷抵抗的标准作为金标准,根据稳态较基线血小板聚集降低的百分率,来区分为氯吡格雷抵抗组和非氯吡格雷抵抗组;并确定服用半负荷量氯吡格雷后较基线血小板聚集降低的百分率。采用SPSS13.0软件进行统计分析。呈正态分布的计量资料采用均数±标准差（（x|-）±s）表示,组间比较用两样本t检验来分析;呈偏态分布的计量资料采用中位数（M）及四分位数间距（QR）来表示,组间比较采用秩和检验;计数资料用百分构成比表示,组间比较采用Χ2检验;采用双变量逐步Logistic回归分析筛选氯吡格雷抵抗的危险因素;运用ROC分析确定最佳截断点,绘制ROC曲线,用ROC曲线下面积反映诊断系统的准确性。P<0.05认为有显著统计学差异。结果:以ADP（10μmol/L或20μmol/L）诱导的血小板聚集用药达稳态后较基础值（即用药前）降低的百分率<10%为氯吡格雷抵抗。所有入选138例ACS患者中,男性92例（66.7%）,女性46例（33.3%）。服用氯吡格雷后第4天,以10μmol/L ADP为诱导剂时血小板聚集降低的百分率<10%的患者有29例（21.01%）,为氯吡格雷抵抗组,血小板聚集变化率≥10%的患者109例（78.99%）,为非氯吡格雷抵抗组;以20μmol/L ADP诱导的血小板聚集降低的百分率<10%的患者24例（17.39%）,为氯吡格雷抵抗组,血小板聚集变化率≥10%的患者114例（82.61%）。分别以10μmol/L ADP及20μmol/L ADP为诱导剂时,服用氯吡格雷150mg之前及服药后12～18小时内氯吡格雷抵抗组与非氯吡格雷抵抗组患者的血小板聚集值无显著差别;服药4天后氯吡格雷抵抗组与非氯吡格雷抵抗组患者血小板聚集值有显著差别,且氯吡格雷抵抗组显著高于非氯吡格雷抵抗组;氯吡格雷抵抗组患者服药前、服用150mg半负荷量氯吡格雷后12～18小时内及服药4天后血小板聚集值无显著差别;非氯吡格雷抵抗组患者服药前、服用150mg半负荷量氯吡格雷后12～18小时内及服药4天后的血小板聚集值均有显著差别。以10μmol/L ADP为诱导剂时,以半负荷量之后的血小板聚集值进行的ROC分析表明,此值判断氯吡格雷抵抗的最佳界值为7.5ohms,其判断氯吡格雷抵抗的灵敏度为44.80%,特异度为72.50%,曲线下面积0.607（95%CI:0.494,0.720）（P=0.077）;以半负荷量之后的血小板聚集较基线降低的数值进行的ROC分析表明,此数值判断氯吡格雷抵抗的最佳界值为0.5ohms,其判断氯吡格雷抵抗的灵敏度为84.40%,特异度为86.20%,曲线下面积0.891（95%CI:0.828,0.953）（P<0.001）;以半负荷量之后血小板聚集降低的百分率进行的ROC分析表明,此变化率判断氯吡格雷抵抗的最佳界值为12.22%,其判断氯吡格雷抵抗的灵敏度为82.60%,特异度为89.70%,曲线下面积0.884（95%CI:0.814,0.954）（P<0.001）。以20μmol/L ADP为诱导剂时,以半负荷量之后的血小板聚集值进行的ROC分析表明,此数值判断氯吡格雷抵抗的最佳界值为5.5ohms,其判断氯吡格雷抵抗的灵敏度为70.80%,特异度为55.30%,曲线下面积0.609（95%CI:0.487,0.731）（P=0.094）;以半负荷量之后的血小板聚集降低的数值进行的ROC分析表明,此数值判断氯吡格雷抵抗的最佳界值为0.5ohms,其判断氯吡格雷抵抗的灵敏度为85.10%,特异度为75.00%,曲线下面积0.842（95%CI:0.755,0.929）（P<0.001）;以半负荷量之后血小板聚集降低的百分率进行的ROC分析表明,此变化率判断氯吡格雷抵抗的最佳界值为16.03%,其判断氯吡格雷抵抗的灵敏度为78.10%,特异度为83.30%,曲线下面积0.826（95%CI:0.724,0.928）（P<0.001）。将与氯吡格雷抵抗可能相关的性别、年龄、体重指数、吸烟、饮酒、高血压、高脂血症、糖尿病、用药情况,如PPI类、他汀类、ACEI、CCB、ARB类药物及半负荷量之后血小板聚集降低的百分率作为独立变量进行成组Logistic相关分析,结果显示在以10μmol/L ADP为诱导剂时,半负荷量之后血小板聚集降低的百分率小于12.22%的患者发生氯吡格雷抵抗的风险较其他患者高55.196倍（P<0.001）;在以20μmol/L ADP为诱导剂时,半负荷量之后血小板聚集降低的百分率小于16.03%的患者发生氯吡格雷抵抗的风险较其他患者高19.643倍（P<0.001）;但均未发现其他因素对氯吡格雷抵抗有显著影响。结论:分别以10μmol/L ADP和20μmol/L ADP做诱导剂时,服用半负荷量氯吡格雷150mg后12～18小时内的血小板聚集值不能预测氯吡格雷抵抗现象;而此值与用药前血小板聚集的差值以及半负荷量后血小板聚集降低的百分率均可在一定程度上预测氯吡格雷抵抗现象。