目的：通过对2型糖尿病（diabetic mellitus，DM）大鼠肾小管上皮细胞转分化（tubular epithelial myofibroblast transdifferentiation，TEMT）过程中的标志蛋白表达变化的研究，探讨糖尿病肾病（diabetic nephropathy，DN）时肾小管病变，肾间质纤维化发生、发展的机理以及它们在肾病中的作用，同时揭示罗格列酮（rosiglitazone，RSG）对2型糖尿病肾脏病变的作用机制及对肾功能的影响。 方法：通过高糖、高脂饮食加腹腔注射小剂量链脲佐菌素（STZ）的方法，制作2型糖尿病大鼠模型。分别动态观察12、24w时对照组、糖尿病组和罗格列酮治疗组大鼠糖尿病肾病时，肾脏的病理改变及功能变化，并同时应用免疫组化技术及流式细胞学技术检测肾小管上皮细胞转分化过程中的标志蛋白：a-平滑肌肌动蛋白（a-smooth muscle actin，a-SMA）、波形蛋白（Vimtion，Vim）、角蛋白-18（cyte-keratin，CK18）及转化生长因子β1（transforming growth factor- β1，TGF-β1）在肾小管上皮细胞中的表达。结果：1症状、体征：糖尿病组大鼠在注射STZ后1－2天即出现多尿，多饮，多食症状，12w时症状已明显，随病程的延长，上述症状更加显著，到24w时同时伴有毛发色泽黯淡，精神萎靡，活动减少。但是在整个病程变化中体重下降不明显。罗格列酮治疗组在症状和体征上与同期糖尿糖尿病组相似。 <WP=4>2生化检查显示：在12w时，糖尿病组大鼠空腹血糖（FBG），胰岛素（Ins）、甘油三酯（TG）、24小时尿白蛋白排泄率（Uaer）等均较对照组显著增加（P<0.05），肌酐清除率（Ccr）降低，且随着病程的延长进行性加重，到24w时糖尿病组大鼠Ins、TG、Uaer较12w时明显增高，胆固醇（TC）水平也上升。FBG则一直维持在较高水平，24w 比12w变化不明显。罗格列酮治疗组较同期糖尿病组大鼠TBG、TG、Ccr有所下降，但没有统计学意义（P>0.05）；Ins、TC水平明显降低，Uaer明显好转。3病理改变：光镜下，与同期对照组相比，糖尿病组大鼠12w时可见少部分肾小管轻度萎缩或管腔扩张；上皮细胞水胀，胞浆内可见小脂肪空泡，多位于基底部，成区域性分布。24w时肾小管扩张明显，上皮细胞水肿及破碎的程度加深，脂肪空泡增多，变大，受损的区域也明显增多，管腔内可见脱落的细胞。部分肾小管基底膜不规则增厚，胞浆内可见紫红色糖原颗粒增多（PAS染色）。电镜下：肾小管上皮细胞重度水肿；部分肾小管基底膜明显增厚；小管间可见大量胶原纤维。治疗组上述变化减轻，介于12w与24w之间。糖尿病组大鼠肾小管损伤指数与TC、TG、Uaer呈明显的正相关；与Ccr呈明显的负相关。 4肾小管上皮细胞转分化标志物及细胞因子的测定： 免疫组化显示： 糖尿病组大鼠较同期对照组的肾小管上皮细胞胞浆中a-SMA、Vim、TGF-β1表达增强，CK18表达则下降，它们均随病程进展而加重。治疗组各种蛋白及TGF-β1表达均介于正常组与糖尿病组之间。 <WP=5> 流式定量测a-SMA及TGF-β1表达与免疫组化结果一致。5 a-SMA，TGF-β1与血脂及肾功能的相关分析结果：a-SMA，TGF-β1的增加与TG、TC、Uaer之间存在明显的正相关关系，与Ccr为负相关关系。 结论：本实验用高糖、高脂饮食加腹腔注射小剂量链脲佐菌素（STZ）的方法制作2型糖尿病大鼠模型。糖尿病组FBG、Ins、TG、TC、Uaer均明显增加，Ccr降低，并随病程延长进行性加重，其病理生理过程符合2型糖尿病的特点，并与肾脏的病理学改变一致。用此模型来研究2型糖尿病的致病机理比较符合临床。对肾小管上皮细胞转分化（TEMT）标志物及细胞因子研究发现，在2型糖尿病肾病的发展过程中确实存在TEMT，而且TGF-β1是其重要的促进因子。TEMT与肾功能下降的程度相平行，说明其在2型糖尿病的肾损害过程中起着重要的作用。应用罗格列酮干预治疗在减轻胰岛素抵抗，纠正脂代谢紊乱，降低Uaer的同时，还可以减轻肾小管上皮细胞表形转化，从而延缓肾小管间质纤维化的进展，保护肾脏。 综上所述，在2型糖尿病肾病的发展过程中，除了肾小球硬化以外，肾小管病变、小管间质纤维化也起着重要的作用，它们对肾功能的影响也很重要。TEMT可能是其中的一个重要环节。胰岛素增敏剂——罗格列酮不仅可以减轻胰岛素抵抗，纠正脂代谢紊乱，还可以直接作用于肾脏，延缓肾小管上皮细胞的表形转化，从而起到保护肾脏的作用。