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目的本研究通过建立小鼠恶病质模型,观察肾素抑制剂阿利吉仑(Aliskiren,ASK)对肿瘤恶病质进程的影响,并探讨其对炎性细胞因子、氧化应激水平、自噬-溶酶体系统及泛素蛋白酶体路径相关因子表达的影响。方法64只健康雄性BALB/c小鼠随机分为4个组,每组16只:健康对照组(HC);肿瘤恶病质组(CA);ASK预防组(AP);ASK治疗组(AT)。于CA、AP和AT组小鼠左侧腋窝皮下接种处于对数增殖期的小鼠CT26细胞(每只约1×106个肿瘤细胞),建立肿瘤恶病质动物模型。接种后每日定时观察小鼠精神状态、毛发颜色及光泽;测量体质量及肿瘤结节生长情况;检测小鼠自发性活动。AP和AT组分别于接种后第5天(可触及明显肿瘤结节)和第12天(小鼠进入恶病质状态)开始给予ASK 10mg/(kg·d)灌胃。HC和CA组给予等量PBS代替。第20天,运用握力计检测小鼠肌力;采用旋转实验检测小鼠全身机动性和协调性。第20天,每组取8只小鼠眼球摘除取血后,剥离肿瘤及腓肠肌并称重。HE染色法观察腓肠肌横切面情况;ELISA法检查血清血管紧张素(angiotensin,Ang)Ⅰ、AngⅡ水平及血清和腓肠肌TNF-α、IL-6水平;羟氨法和原型谷胱甘肽法检测腓肠肌中SOD和GSH-Px活性;TBA法及Fenton反应测定腓肠肌中?OH和MDA水平;Real-time PCR检测腓肠肌Bnip3、LC3、Beclin1、Mu RF1、Atrogin1和Caspase3m RNA表达水平;Western bolt检测腓肠肌Bnip3、LC3-Ⅰ/Ⅱ、Beclin1、Mu RF1、Atrogin1蛋白表达水平。各组其余8只小鼠用于监测自发性活动及记录生存时间。结果1小鼠一般情况及体重变化接种后第5天,荷瘤小鼠皮下可触及肿瘤结节。第12天,与HC组比较,AT和CA组小鼠出现毛发粗糙、失去光泽,精神萎靡,体重显著下降(P<0.05)等恶病质表现,而AP组体重下降不如AT和CA组明显。第20天,AP、AT组小鼠经ASK干预后体质量较CA组均增加,且AP组高于AT组(P<0.05)。CA组去瘤体重较初始体重下降了32.67%,而AT和AP组分别为21.21%及12.42%。2肿瘤组织及骨骼肌消耗情况与CA组比较,AT组小鼠肿瘤质量和体积分别下降了29.23%和14.85%,AP组肿瘤质量和体积分别下降了39.16%和34.59%(P<0.05)。CA组腓肠肌质量及纤维横切面面积均明显低于HC组(P<0.01)。与CA组比较,AT、AP组两者均有所增加(P<0.05)。3小鼠全身功能、自发性活动及生存时间AT组小鼠肌力及旋转停留时间,与CA组比较分别增加了21.17%和16.98%,AP组小鼠则分别增加了39.06%和34.56%。与CA组比较,AT和AP组小鼠自发性活动及生存时间均增加,且AP组预防效果更佳(P<0.05)。4小鼠RAS和炎性细胞因子水平与CA组比较,AP和AT组经ASK干预后,血清AngⅠ和AngⅡ水平均下降,且AP组下降程度大于AT组(P<0.05)。与CA组比较,AT和AP组血清及腓肠肌组织TNF-α和IL-6水平均有所下降,且AP组下降程度大于AT组(P<0.05)。5小鼠腓肠肌氧化应激相关指标与CA组比较,AT和AP组SOD和GSH-Px活性均增加,而?OH和MDA水平均下降,且AP组预防效果更佳(P<0.05)。6小鼠腓肠自噬溶酶体路径及泛素蛋白酶体系统相关因子表达情况与CA组比较,AP和AT组Bnip3、LC3、Beclin1、Mu RF1和Atrogin1m RNA及蛋白表达水平均下降,LC3-Ⅱ/LC3-Ⅰ比值降低,且AP组下降较AT组明显(P<0.05)。结论ASK能明显缓解肿瘤恶病质小鼠体重减轻,抑制肿瘤生长,改善全身功能,抑制骨骼肌消耗,增加自发性活动及生存期。且ASK早期预防效果更佳。ASK的上述作用可能与抑制血清AngⅠ、AngⅡ水平及腓肠肌和血清TNF-α、IL-6水平,增加腓肠肌SOD及GSH-Px活性,降低?OH和MDA水平,进而并抑制自噬溶酶体系统相关因子(Bnip3、LC3及Beclin1)及泛素蛋白酶体路径相关因子(Mu RF1和Atrogin1)的表达有关。