肿瘤细胞功能表型异质性是肿瘤的一种常见现象,异质性的存在阻碍了肿瘤的研究和治疗。目前主要有两种理论框架(克隆演化理论和癌症干细胞理论)理解肿瘤异质性的产生机制。这两种理论框架认为基因突变、表观遗传学修饰和微环境的影响是肿瘤细胞功能表型异质性的主要来源,并能在一定程度上较好地解释异质性的产生机制。但是近年的一些实验研究发现这三种来源并不能完全解释细胞功能表型异质性现象,一些原核和真核细胞在基因突变、表观遗传学修饰和微环境相同的情况下依然存在异质性现象。近年来,本实验室提出了一个系统的定量框架-内源性分子网络假说,来理解肿瘤的发生和演化过程。本文根据内源性分子网络理论,构建了一个核心的胃癌内源性分子网络,并用非线性的随机动力系统进一步定量研究肿瘤细胞的异质性。在细胞层次上,胃癌可以分为两种不同的细胞功能表型:胃型和肠型。但目前对于维持着两种细胞表型以及调控这两种表型转换的分子机制仍不清楚。通过与实验数据对比发现,本研究构建的胃癌内源性分子网络描述了正常胃上皮细胞和胃癌细胞表型的主要特征。研究结果揭示了维持胃癌上皮细胞的表型起关键作用的四种正反馈回路:生长因子相关、细胞周期相关、炎症相关和胃/肠上皮细胞分化相关。本文首次发现了维持胃癌上皮细胞异质性的新机制:正反馈回路Sox2-Shh和Gastrin-Wnt/β-catenin-Cdx2分别是维持胃型和肠型胃癌细胞表型的关键因素。通过分析胃癌内源性网络的功能表型景观发现,胃癌细胞的演化途径是异质性的,并可以用一些包含关键因子的动力学行为描述。通过将内源性网络理论与克隆演化理论和癌症干细胞理论比较发现:基因突变、表观遗传学修饰和微环境的影响可以通过增强/削弱关键正反馈回路的活性强度来影响肿瘤细胞的功能表型。此外,该胃癌核心内源性分子网络可以进一步扩展并描述更多胃癌细胞的功能表型,将有助于进一步加深对现有的肿瘤细胞异质性的调控机制的理解。