研究背景与目的广义的库肯勃瘤泛指一切来源的卵巢转移癌,狭义的库肯勃瘤定义为来源于胃肠道的转移性卵巢癌。库肯勃瘤预后差,目前多认为患者中位生存时间小于1年。其起病隐匿,临床表现及影像学特征缺乏特异性,易造成漏诊、误诊,患者生活质量差、治疗效果差、预后差。本研究通过分析我院88例库肯勃瘤患者的临床特征、治疗方案和预后相关因素,旨在总结库肯勃瘤的临床病理特征,以及与原发卵巢癌的鉴别要点,并探讨规范化治疗和改善预后的方法,以提高临床医生对库肯勃瘤的认识,降低漏诊、误诊率,提高治疗效果、延长患者生存。研究材料与方法本研究回顾性分析2010年1月至2015年12月于我院住院诊治的,符合纳入标准的库肯勃瘤患者,统计其临床、病理及随访资料。临床资料包括发现原发肿瘤年龄、卵巢转移年龄、是否绝经、首发症状、肿瘤标志物CEA、CA125、影像学特征、诊断顺序、原发肿瘤及卵巢转移癌手术时间、术式、化疗方案,病理资料包括肿瘤分化程度组织类型、单双侧、TNM分期、免疫组化结果,随访资料包括生存期。采用SPSS 17.0统计学软件进行上述数据的统计分析。生存期应用Kaplan-Meier法描绘生存曲线分析。对可能影响生存的单因素比较采用Log-rank检验。应用Cox比例风险回归模型进行多因素分析。各组差异对比应用卡方检验。p<0.05为有统计学意义。研究结果2010年1月1日-2015年12月31日共纳入88例库肯勃瘤患者,其中胃源性患者28例,肠源性患者48例,原发灶不明者12例。同时性库肯勃瘤患者43例(胃源性12例,占胃源性患者的42.9%;肠源性31例,占肠源性患者的64.6%),异时性库肯勃瘤患者33例(胃源性16例,占胃源性患者的57.1%;肠源性17例,占肠源性患者的35.4%)。患者中位年龄51岁,未绝经者占56.8%。进行原发肿瘤手术的有63例(胃20例,肠43例),针对原发肿瘤全身化疗的有50例(胃源性21例,肠源性29例)。卵巢转移癌手术治疗的有55例(胃源性7例,占胃源性患者25%;肠源性36例,占肠源性患者75%;不明来源12例),针对卵巢转移行全身化疗的有54例(胃源性21例,肠源性27例,来源不明的6例);腹腔灌注化疗的有12例,放疗4例,靶向治疗8例,生物治疗9例,未治疗的有8例。随访时间为1-60个月,中位随访时间为11个月。随访结束后存活的有18例(胃源性7例,肠源性10例,不明来源1例),死亡的患者有51例(胃源性16例,肠源性28例,不明来源7例),有19人失访(胃源性5例,肠源性10例,不明来源4例)。患者总体1年、2年、3年生存率分别为51.2%、31.6%、4.6%,分别统计其1年、2年、3年生存率,胃源性患者分别为35.4%、17.7%、0%,肠源性患者分别为60.3%、38.9%、8.1%,来源不明患者分别为44.4%、29.6%、0%。经统计学分析患者的临床病理资料如下。1.发病率:我院库肯勃瘤发病率占卵巢癌的13.1%,占女性胃肠癌患者的2.8%。胃源性和肠源性患者发病率分别为女性胃癌及肠癌患者的2.7%和2.9%。2.临床特征:中位年龄51岁,未绝经者占56.8%。原发肿瘤发病率最高的部位为回盲部(19.7%)和胃窦(17.1%)。最常见首发症状为腹痛(51.1%)、腹胀(31.8%)、腹部包块(25%)。肿瘤标志物CEA阳性率59.5%,CA125阳性者率71.3%。CA125数值中位数为73.85U/ml,CEA数值中位数为7.72ng/ml,CA125在200u/ml以内的占71.9%。CA125/CEA比值在0-20之间的有72.5%,中位数比值CA125/CEA为9.6。卵巢转移病灶影像学特点包括附件区占位或异常密度影32例(36.4%)、卵巢囊实性包块30例(34.1%)、囊性包块24例(27.3%),其中囊性包块比例较高,且极易造成漏诊,或误诊为原发性卵巢癌。3.病理特征:原发肿瘤病理类型分别为腺癌(75%)、粘液腺癌(23.7%)、印戒细胞癌(17.1%)。原发灶为腺癌(59.6%)及粘液腺癌(88.9%)的多来源于肠,印戒细胞癌多来源于胃(61.5%);卵巢转移灶为腺癌(70.6%)及粘液腺癌(73.7%)的多来源于肠,印戒细胞癌各来源无明显差距(21.4%、21.4%、28.6%)。原发肿瘤与卵巢转移癌病理类型相符的占86%,另6例不符(14%),各有3例为卵巢转移灶中出现了印戒细胞成分和粘液腺癌成分。卵巢转移灶粘液腺癌比例升高,腺癌比例减低,考虑卵巢转移后恶性程度有所提高。对胃源性患者进行分析,原发肿瘤是否为印戒细胞癌与诊断顺序具有相关性(p=0.03),胃印戒细胞癌侵袭性强,易发生同时性转移。原发癌分化程度主要为中分化癌(64.9%)和低分化癌(45.6%),其中胃源性患者中有90.9%为低分化癌,肠源性患者中有88.6%为中分化癌。卵巢转移以双侧为主(65.9%),单侧卵巢转移的以右侧为主(73.7%)。右半结肠来源的库肯勃瘤易发生右侧卵巢转移,本组肠源性患者浸润深度为T4的有58.3%,且淋巴结转移数目为0-6枚的占87.2%,该证据不支持淋巴结转移途径,考虑转移途径可能存在直接浸润转移。淋巴结转移数目与原发部位有统计学相关性,胃源性患者易发生淋巴结转移(p=0.000)。本组胃源性患者浸润深度为T4的有84.2%,考虑不除外合并种植转移。胃源性患者有5例有免疫组化结果,其中CK7+CK20+有3例,占60%;CK7+CK20-有1例,占20%;CK7-CK20+有1例,占20%。肠源性患者有27例有免疫组化结果,其中CK7-CK20+有18例,占66.7%;CK7+CK20+有9例,占33.3%。其余免疫组化阳性率:PR:5%,ER:0%,CEA:92.3%,CA125:3.7%。4.生存期:患者总体1年、2年、3年生存率为51.2%、31.6%、4.6%,肠源性患者1年、2年、3年生存率均高于胃源性患者。中位生存期13个月,胃源性、肠源性、来源不明的患者中位生存期分别为12个月、15个月、12个月。5.预后相关因素:影响预后的单因素有:病理类型为粘液腺癌(p=0.013)、卵巢孤立转移(p=0.023)、原发肿瘤术后病理淋巴结转移数目(p=0.000)、卵巢转移后是否手术(p=0.021)、针对卵巢转移灶全身化疗(p=0.041)、原发灶及卵巢转移灶均手术(p=0.030)、原发灶与卵巢转移灶均手术+全身化疗(p=0.021)。多因素COX风险模型回归分析得到独立预后因素有:病理类型粘液腺癌(p=0.005)、原发肿瘤术后淋巴结转移数目(p=0.000)。原发肿瘤病理类型为粘液腺癌的中位生存期为10个月,明显短于其它类型的15个月(p=0.013)。原发肿瘤术后病理提示淋巴结转移数目为0-6个的、7个及以上的中位生存期分别为26个月及12个月(p=0.000),提示原发肿瘤术后病理淋巴结转移与预后具有相关性,转移数目大于等于7个的生存期短。转移灶为卵巢孤立转移的中位生存期为21个月,高于卵巢合并腹膜转移、卵巢合并其他部位转移的12个月(p=0.023),提示卵巢孤立转移预后比合并腹膜或其它部位转移较好。卵巢转移灶手术切除与未手术的中位生存期分别为15个月和12个月(p=0.021),提示卵巢转移灶手术切除能延长生存期。针对卵巢转移进行全身化疗和未化疗的患者中位生存期分别为22个月和11个月(p=0.041),提示全身化疗能延长库肯勃瘤患者生存期。原发灶和卵巢转移灶均手术的患者中位生存期16个月,长于其他方案的12个月(p=0.030),提示原发灶及转移灶均手术切除可有效延长患者生存期。进行原发灶和卵巢转移灶手术且两次术后均进行全身化疗的患者中位生存期35个月,明显长于未进行上述治疗的患者的中位生存期12个月(p=0.021),提示针对库肯勃瘤规范的治疗方案能延长库肯勃瘤患者生存期。6.33例异时性转移患者确诊原发肿瘤与发生卵巢转移的中位间隔时间为12个月。43例同时性患者卵巢转移中位间隔时间为1个月。研究结论1.腺癌及粘液腺癌多来源于肠,印戒细胞癌多来源于胃。2.胃肠癌细胞在发生卵巢转移后恶性程度有所提高。3.肠源性库肯勃瘤卵巢转移途径可能存在直接浸润转移。4.胃源性库肯勃瘤转移途径可能存在淋巴结转移,不除外合并种植转移。5.胃印戒细胞癌侵袭性强,易发生同时性转移。6.肠源性患者1年、2年、3年生存率均高于胃源性患者。7.与原发性卵巢癌的鉴别诊断要点有:CA125/CEA中位数比值、卵巢病灶为囊性肿块、免疫组化CK7CK20。8.对预后有利的单因素有:病理类型为非粘液腺癌、原发肿瘤术后淋巴结转移数目≦6枚、卵巢孤立转移、卵巢转移灶手术治疗、针对卵巢转移灶全身化疗、原发灶及卵巢转移灶均手术治疗、原发灶与卵巢转移灶均手术治疗及全身化疗。其中病理类型粘液腺癌、原发肿瘤术后淋巴结转移数目为库肯勃瘤的独立预后因素。