前言前置胎盘是产前出血的常见原因之一,更是产后大出血的重要原因,是产科的急诊与重症。近年来由于人工流产、剖宫产率、辅助生殖技术等因素的增加,前置胎盘的发病率也不断上升。一项Meta分析对20年世界范围的文献报道进行分析,1975-1984年前置胎盘发病率为0.37%,而1985-1995年上升为0.48%[1]。最近报道,前置胎盘的发生率在亚洲国家达到了 1.22%[2],寻求针对前置胎盘产后出血迅速有效的止血方法一直是产科界的研究热点。凶险型前置胎盘是指既往有剖宫产史,此次妊娠时为前置胎盘,胎盘附着于原子宫切口部位者。凶险型前置胎盘根据是否合并胎盘植入,分为植入型和非植入型,根据植入程度又分为:粘连性、植入性、穿透性,统称为胎盘植入[3]。凶险性前置胎盘并发胎盘植入的风险超过50%,胎盘植入可导致患者难治性产后出血、DIC,多脏器功能衰竭等一系列的并发症、甚至导致患者死亡,危及母儿安全[4-8]。由于其发病率逐年升高,已经成为产科医师必须处理的棘手问题。前置胎盘分娩方式多数为剖宫产分娩,特别是凶险型前置胎盘,手术处理往往涉及血管临时阻断、大量输血、术后重症监护及并发症防治、以及子宫及毗邻器官的处理,为改善凶险型前置胎盘患者结局,其临床诊断、处理往往需要多学科参与[9-10]。有条件的医疗单位,凶险型前置胎盘剖宫产术中应用腹主动脉球囊阻断,为胎盘剥离瞬间快速止血提供了可能,但如果不具备放射介入条件,或者即使球囊临时阻断腹主动脉,当腹主动脉阻断去除后仍然需要持续止血的措施,以等待牢固的血栓形成,达到永久止血。这些措施包括子宫按压、使用缩宫素、麦角新碱、前列腺素类等宫缩剂;如果这些措施仍然不能止血,则需宫腔填塞术、放射介入动脉栓塞、盆腔血管缝扎和/或子宫压迫缝合,如果保守治疗无效则需子宫切除以挽救患者生命[11-13],这意味着患者将永远失去再生育的功能。故迫切需要既能不增加创伤又可迅速止血的办法。RCOG指南(2011)、WHO产后产后出血防治指南(2012)均推荐,处理非严重产道损伤性产后出血,药物治疗效果不佳时,应尽快采用宫腔填塞技术,控制出血,宫腔填塞作为产后出血二线治疗的首选[14-15]。宫腔填塞主要有两类方法,填塞止血囊或填塞纱条。我们曾经报道使用宫腔纱条填塞作为前置胎盘剖宫产术中产后出血二线治疗的首选手段[16],虽为小样本研究,但得到了不错的效果。但是,宫腔纱条填塞要求高、隐匿性出血和感染的风险也较高,存在填塞后缺乏有效引流、取出时再出血,甚至取出困难等问题。2001年,Bakri首先报道了5例前置胎盘产后出血,应用他自行设计的Bakri止血囊治疗,全部成功止血[17]。此后宫腔止血囊填塞逐步推广。因Bakri止血囊相对昂贵,单球囊、易脱落、难在基层推广应用,国内应用其治疗产后出血尚在初始阶段。为解决这一问题,本课题组自行设计了宫腔止血双囊,在前期经阴道分娩宫缩乏力性产后出血治疗中获得良好效果[18]。此止血囊为三腔双囊管,带有宽大带孔的引流系统设计,硅胶材料做成,该止血双囊有价格低廉、可根据宫腔大小选择两个囊同时使用或单用一个囊的灵活性、以及在有效压迫宫腔的同时不影响引流的优点。宫腔填塞同样适用于凶险型前置胎盘胎盘植入面积不大或者植入较浅、胎盘娩出后子宫弥散渗血的患者,特别适合于胎盘植入合并宫缩乏力的患者。宫腔填塞也可以临时减少出血,为进一步采取措施赢得抢救时间。本研究包括两个部分:1.应用自行设计的宫腔止血双囊与传统宫腔纱条填塞防治非凶险型前置胎盘剖宫产术产后出血的多中心随机对照研究。2.自行设计的宫腔止血双囊与宫腔纱条填塞在辅助凶险型前置胎盘伴胎盘粘连或胎盘植入防治剖宫产产后出血的单中心随机对照研究。第一部分自行设计宫腔止血双囊与宫腔纱条填塞防治非凶险型前置胎盘剖宫产产后出血多中心随机对照研究目的:了解自行设计的宫腔止血双囊与宫腔纱条填塞在防治非凶险型前置胎盘剖宫产产后出血中的有效性及安全性。研究对象及方法1.研究对象:非凶险型前置胎盘者剖宫产分娩,胎盘娩出后出血,经按压子宫、宫缩剂、胎盘床的缝合或子宫动脉结扎后,仍有活动性渗血需采用宫腔填塞止血(可行子宫压迫实验后同时行B-Lynch缝合)的患者。排除凶险型前置胎盘伴胎盘粘连或植入、术前体温≥38℃或怀疑绒毛膜羊膜炎、产后胎盘大面积残留或胎盘原位保留者,无保留子宫意愿者。2.方法:多中心、随机对照临床试验(RCT)。23.临床试验实施中心:中心 单位中心1 南京医科大学鼓楼临床医学院中心2 南京医科大学附属南京第一医院中心3 南京医科大学泰州临床医学院4.临床试验材料:本团队发明的宫腔止血双囊(国家发明专利ZL200920039662、许可产品生产注册证书:2014第2660519)。5.样本量:主要疗效指标为止血成功率,通过查阅文献传统的宫腔内纱条填塞止血成功率为87.6%[19],前期实验的结果,宫腔止血双囊成功止血率为97.7%,取采用样本量估算专业软件PASS 11.0软件,把握度80%时,求得每组所需样本量为91例,(β=0.20,α =0.05)。本试验预计的病例退出率10%,每组各需101例,本研究共需病例数202例,生成分层随机区组分配随机数字为204。6.试验分组:自行设计宫腔止血双囊组(uterine double-balloon tamponade UBT)、宫腔纱条组(uterine gauze packing UGP)。7.随机化:本研究采用区组随机化方法,利用SAS软件产生随机数字表。在研究开始前,由鼓楼医院临床试验办公室的两名工作人员将随机序列号装入不透明的信封中,由专人保管。临床研究者在试验过程中不能接触随机数字表,手术前由巡回护士领取随机信封。8.疗效指标:①主要疗效指标:止血成功率,即不需放射介入盆腔血管栓塞、子宫切除、7天内再次开腹手术或更换宫腔填塞方式等方法进一步干预。②次要疗效指标:24小时出血总量、宫腔填塞后出血量、产后出血量、产后出血量≥1000ml占比,产后出血量≥1500ml占比、产后输血率、术后3天血红蛋白水平(g/L)及相关安全性指标如产褥病率、术后8hVAS子宫疼痛评分、子宫破裂与坏死等手术并发症发生率。结果1.病例完成情况:病例完成情况:研究期间三中心进入筛选非凶险型前置胎盘孕妇224例,14例患者因剖宫产术中经应用宫缩剂、按摩子宫、子宫动脉结扎等治疗,出血控制,未行宫腔填塞;4例术中未填塞,术后出血予宫腔止血双囊自阴道填塞,2例拒绝参与,两组共有10例打开随机号后,发现宫腔出血渐渐被控制,未给予宫腔填塞,共剔除30例。完成筛选的204例随机分配在宫腔止血双囊填塞组和宫腔纱条填塞组,意向性治疗集194例,两组均无中止病例,失访9例,符合方案集185例,研究对象筛选及入组流程图(图3)及表1-3。2.研究对象基线资料比较两组炳例年龄、孕周、前次剖宫产史、完全型前置胎盘占比、胎盘附看于子宫前壁占比、胎盘粘连占比、胎盘植入占比、孕周、早产占比、宫腔填塞前出血≥1000ml的占比、填塞前出血量、术前贫血占比等均无统计学意义(表4,5)。3.有效性评价结果:主要有效性评价指标:194例中宫腔填塞后成功止血188例,止血成功率宫腔止血双囊组、宫腔纱条组分别为97.94%(95/97)、95.88%(93/97),二者无统计学差异(P = 0.678);次要有效性评价指标:宫腔填塞前出血量宫腔止血双囊组为703ml(522-1150.5ml),宫腔纱条组为809ml(590.5-1075ml),P = 0.650,两组差异无统计学意义。宫腔填塞前出血量≥1000m占比,宫腔止血双囊组为32例(32.99%),宫腔纱条组为30例(30.93%),P = 0.758,两组差异无统计学意义。宫腔填塞后出血量宫腔止血双囊组为120ml(70-182.5ml)显著低于宫腔纱条组为312.6ml(223-450ml),两组差异统计学意义(P<0.001)。产后出血总量宫腔止血双囊组低于宫腔纱条组,分别为936ml(636.5-1315ml)、1159ml(916.5-1457.5ml),两组有统计学差异(P<0.001)。与宫腔纱条填塞相比,宫腔止血双囊产后出血总量≥1000ml占比降低,分别为43例(44.33%)、65例(67.01%),两组具有统计学意义(P= 0.001);但产后出血量≥1500ml,宫腔止血双囊组与宫腔纱条组相似,分别为15例(15.46%)、20例(20.62%),两组无统计学差异(P = 0.305);需要输注异源性浓缩红细胞者,宫腔止血双囊组35例(36.08%),宫腔纱条组为34例(35.05%),两组相似,无统计学差异(P = 0.881)。大量输血(输注异型浓缩红细胞≥4u)率宫腔止血双囊组为17例(17.53%)、宫腔纱条组为13例(13.40%),两组无统计学差异(P = 0.427)(以上出血量计算数据不符合正态分布,未用均数±标准差表示其集中与离散趋势),见表5。术中止血手段如胎盘床的缝合,子宫缝合、子宫动脉结扎等止血方法二者相似,无统计学意义。97例宫腔止血囊病例中,双囊均充盈为70例(72.16%),有19例(19.59%)仅充盈上囊。上囊的生理盐水充盈量是200 ml(100-750 ml),下囊充盈量是100ml(50-290 ml)。手术时间两组相近,分别为60min(51-70min)和60min(50-71min),无统计学差异(P= 0.644)。需要进一步采取止血措施如更换宫腔填塞方法发生在宫腔纱条组有2例(2.06%)取出后再出血,自阴道填塞宫腔止血双囊后成功止血,两组无统计学差异。研究组需要子宫动脉或髂内动脉栓塞2例(2.2%)、对照组1例(1.1%),两组无统计学差异。对照组1例子宫切除,二组无统计学差异,见表6。在手术相关并发症及安全性方面,宫腔止血双囊组患者术8小时子宫疼痛评(视觉模拟评分 Visual Analogue Scale/Score VAS 法)20 分(20-35 分),宫腔纱条组为30分(20-60分),差异有统计学意义(P= 0.003),术后产褥病率占比宫腔止血双囊组为11.96%(11/92例)低于宫腔纱条组26.88(25/93例),两组有统计学差异(p=0.001)。宫腔止血双囊组产后贫血的发生率低于宫腔纱条组,分别是61例(62.89)%、82例(84.54%),有统计学差异(P = 0.004)。而术后72小时血红蛋白值宫腔止血双囊组103.30± 15.99g/L,略高于宫腔纱条组97.29 ± 15.05g/L,有统计学差异(P=0.008)。术前与术后3天血红蛋白变化,两组有统计学意义(p=0.013)。二组宫腔填塞时间分别为21 h(19-23h)、21h(19-23h),两组无统计学差异(P=0.930)。在其他方面,宫腔止血双囊无取出困难病例,宫腔纱条组有1例纱条被缝合于子宫切口取出困难,在B超引导下设法取出。如术后腹壁切口愈合不良、宫腔填塞脱落率、凝血功能异常、休克、入住ICU、子宫切除率、术后住院日等方面两组相似,无统计学差异。两种宫腔填塞术后均无子宫穿孔、子宫坏死和子宫破裂等严重并发症发生,均无产妇死亡病例发生,见表7。结论1.在非凶险型前置胎盘剖宫产术中防治产后出血应用宫腔止血双囊或者宫腔纱条宫腔填塞,均得到较高的成功止血率;2.与宫腔纱条填塞相比,宫腔止血双囊填塞能减少产后出血量,降低产褥病率,术后贫血率、提高舒适性,两组宫腔填塞方式安全性相似,均未发生严重并发症。3.在前置胎盘剖宫产术中,宫腔止血囊脱落率较低;在宫腔纱条取出后继发出血,可以自阴道放置宫腔止血双囊,减少其他止血措施的进一步干预。中国临床试验注册:ChiCTR-ICR-15006467第二部分自行设计的宫腔止血双囊与宫腔纱条填塞在辅助凶险型前置胎盘伴胎盘粘连或植入剖宫产术中防治产后出血单中心随机对照研究目的了解自行设计的宫腔止血双囊在辅助凶险型前置胎盘伴胎盘粘连或胎盘植入剖宫产术术中防治产后出血的有效性及安全性。研究对象及方法1.研究设计:随机对照临床试验(RCT)2.临床试验实施单位:南京医科大学鼓楼临床医学院3.临床试验材料:本团队发明的宫腔止血双囊(国家发明专利ZL200920039662、许可产品生产注册证书:2014第2660519)4.研究对象:2015.9-2018.2住南京医科大学鼓楼临床医学院分娩的凶险型前置胎盘伴胎盘粘连或胎盘植入患者。根据术前影像学结果及术中所见,进行胎盘植入分级,如果为凶险型前置胎盘合并大面积穿透型植入,或凶险型前置胎盘完全植入,或患者不要求保留再生育功能者,剖宫产同时切除子宫;否则,进入临床试验。如果人工剥离胎盘后出血经按压子宫、宫缩剂、或胎盘床的缝合、子宫薄弱区的折叠缝合或行子宫动脉结扎后,仍有活动性渗血需要采用宫腔填塞止血(可同时行B-Lynch缝合,即“三明治”缝合后),将此部分患者纳入研究。5.样本量:主要疗效指标为宫腔填塞后止血成功率,即不需放射介入盆腔血管栓塞、子宫切除、7天内再次开腹手术或更换宫腔填塞方式等方法进一步干预。通过查阅文献传统的宫腔内纱条填塞止血成功率为87.6%[19],前期实验的结果,宫腔止血双囊成功止血率为97.7%,根据样本量估算软件PASS 11.0软件计算,把握度80%时,求得每组所需样本量为91例,(β =0.20,α =0.05)。本试验预计的病例退出率10%,每组各需101例,本研究共需病例数202例,生成分层随机区组分配随机数字为204。6.试验分组:研究组自行设计的宫腔止血双囊填塞(uterine double balloon tamponade UBT)、对照组宫腔纱条填塞(uterine gauze packing UGP)。7.随机化:运用SAS统计软件,病例分配数及病例分组比例随机区组分配表。随机序列号装入不透明的信封中,由专人保管。临床研究者在试验过程中不能接触随机数字表,手术前由巡回护士领取随机信封,进行干预时打开信封,术者根据分配到的随机号,使用指定的干预方法。8.疗效指标:8.1主要疗效指标:主要评价指标为宫腔止血双囊与宫腔纱条填塞在辅助凶险型前置胎盘伴胎盘粘连或植入剖宫产术中止血的成功率。(1)成功:宫腔填塞后出血明显减少或停止,不需要进一步使用其他止血方法,如更换宫腔填塞方法、放射介入髂内动脉或子宫动脉栓塞术、子宫切除、再次开腹手术。(2)失败:宫腔填塞后仍有活动性出血倾向,需放射介入子宫动脉或髂内动脉栓塞术、子宫切除、或7天内再次开腹手术定义为失败。8.2次要疗效指标:产后出血总量、产后出血量≥1000ml占比、产后出血量≥1500ml占比、输血率、术后血红蛋白水平。8.3手术相关并发症:术后8hVAS子宫疼痛评分、产褥病率、肢体动脉栓塞症、子宫破裂与坏死等严重并发症。1.病例完成情况:从2015.9-2017.12随访至2018.2在南京医科大学鼓楼临床医学院符合凶险型前置胎盘伴胎盘粘连或植入诊断,孕周≥28周,住院剖宫产分娩者194例,有18例术中直接子宫切除(15例为胎盘穿透型植入,无再生育要求,1例为胎盘穿透型植入合并子宫穿孔;2例为胎盘大面积植入,肌层缺损超过1/2胎盘面积,仅存浆膜层,无再生育要求,直接行子宫切除术,被剔除;8例经按压子宫、宫缩剂治疗,胎盘床局部缝合或子宫肌层薄弱区或缺损区折叠缝合,或子宫动脉结扎后无活动性出血,未行宫腔填塞。4例术中未填塞,术后出血予宫腔止血双囊自阴道填塞,共剔除30例。164例随机分配在宫腔止血双囊填塞组和宫腔纱条填塞组,宫腔止血双囊组1例,宫腔纱条组2例打开随机号信封后,发现宫腔出血渐被控制,未填塞,被剔除。最后161例参加临床试验,两组均无中止病例,宫腔止血双囊组失访1例。参加数据分析为每组各80例。意向性治疗集160例,符合方案集]59例。因本研究发现宫腔纱条取出后病例出血未控较多,提前分析主要疗效指标,结果有统计学意义,提前终止临床试验,研究对象筛选及入组流程图(图4)。2.患者依从性:100%。3.研究对象的基线资料两组病例年龄、高龄孕妇占比、孕周、前次剖宫产次数、完全型前置胎盘占比、术前贫血占比、术前血红蛋白(g/L),早产率,急诊手术占比,妊娠次数等方面的差异,均无统计学意义。194例凶险型前置胎盘伴胎盘粘连或植入中,73例(37.6%)为胎盘粘连,93例(47.9%)为胎盘植入,28例(14.4%)为穿透型胎盘植入。两组胎盘粘连占比宫腔止血囊组为30例(37.5%),对照组为27例(33.8%),两组无统计学差异(P=0.620)。胎盘植入占比宫腔止血囊组为43例(53.8%),对照组为48例(60.6%),两组无统计学差异(P=0.425),胎盘穿透型植入占比宫腔止血囊组为7例(8.8%),对照组为5例(6.2%),两组无统计学差异(P=0.548)(表9)。所有病例均进行DSA腹主动脉球囊或双侧髂总动脉球囊临时阻断术。4.结果主要有效性评价指标:止血成功率,160例中宫腔填塞后成功止血150例,止血成功率宫腔止血双囊组显著高于宫腔纱条组分别为100%(80/80)、87.5%(70/80),有统计学差异(P = 0.001);次要疗效指标:宫腔填塞前出血量宫腔止血双囊组820mml(620-1445mml),宫腔纱条组850ml(612.5-1277.5)ml,P = 0.671,两组差异无统计学意义。宫腔填塞前出血≥1000ml的占比,两组无统计学差异。填塞后出血量宫腔止血双囊组低于宫腔纱条组,分别为 107.5ml(55-208.75ml)、322.5ml(248.5-566.5ml),两组有统计学差异(P<0.001。=。产后出血总量宫腔止血双囊组显著低于宫腔纱条组,分别为967.5ml(741.25-1688.75ml)、1285ml(956.25-1921ml),两组有统计学差异(P =0.006)。与宫腔纱条填塞相比,宫腔止血双囊在产后出血量≥1000ml的比率,明显低于宫腔纱条组,分别为38例(47.50%)、55例(68.75%),两组具有统计学差异(P= 0.006);但产后出血量≥1500ml的比率,宫腔止血双囊组与宫腔纱条组相似,分别为23例(28.8%)、27例(33.8%),两组无统计学意义(P = 0.495);需要输注异源性浓缩红细胞宫腔止血双囊组28例(35%),宫腔纱条组为32例(40%),两组相似,无统计学差异(P = 0.514)。大量输血(输注异源浓缩红细胞≥4u)率宫腔止血双囊组为16例(20%),18例(22.5%),两组无统计学差异(P = 0.699),见表10(因不符合正态分布,故未用均数±标准差来表示其集中和离散趋势)。在术中及术后需要进一步干预措施方法:胎盘床的局部缝合比,子宫动脉结扎比,无统计学意义。手术时间两组相近,研究组为97.5min(79.25-120min),对照组96.5min(80-123.75min),无统计学差异(P = 0.899)。腹主动脉或双侧髂总脉球囊临时阻断时间累计21min(15-27min)和23 min(16-30min),两组无统计学差异(p=0.359)。术中使用放射性剂量研究组为0.17mGy(0.09～0.20mGy),对照组0.18mGy(0.09～0.24mGy,两组无统计学差异。宫腔止血双囊为三腔两囊结构,80例宫腔止血囊病例中,双囊均充盈的为74例(92.5%),有5例(6.25%)仅充盈上囊,有1例(1.25%)子宫下段近宫颈渗血,单纯充盈下囊止血成功。上囊的生理盐水充盈量是200ml(100-650ml),下囊充盈量是100ml(50-180ml)。绝大多数上囊位于宫腔,下囊位于子宫下段,纱条填塞取出后再出血者,有部分自阴道放置的,下囊位于宫颈外口。需要进一步止血方法干预方法需要进一步干预的止血措施更换宫腔填塞方式、子宫动脉栓塞、再次进腹手术、子宫切除等方面二组相似,无统计学差异(表11)。在手术相关并发症及安全性方面,与宫腔纱条填塞相比,宫腔止血双囊组患者术后8小时子宫疼痛评分(视觉模拟评分Visual Analogue Scale/Score VAS法)略低,宫腔止血双囊组为40分(20-85分),宫腔纱条组为60分(20-90分),有统计学差异(P = 0.002)。产后贫血率宫腔止血双囊组50例(62.5%),宫腔纱条组66例(82.5%),有统计学差异(P = 0.005),且术后72小时血红蛋白值宫腔止血双囊组105.0 ±15.5g/L,略高于宫腔纱条组98.8±15.1 g/L,有统计学差异(P=0.011)。且术前与术后3天血红蛋白变化,两组有统计学意义(P=0.013)。产褥病率宫腔止血双囊组为17例(21.3%)低于宫腔纱条组为28例(45.9%),两组有统计学差异(p=0.036)。二者宫腔填塞分别时间20h(17.25-22h)、21h(17-23h),无统计学意义(P = 0.634)。宫腔止血双囊无取出困难病例,宫腔纱条组有2例被缝合于子宫切口取出困难,在B超引导下设法取出。术后腹壁切口愈合不良率、宫腔填塞物脱落率、凝血功能障碍率、入住ICU率、输尿管膀胱损伤率、非计划性再次手术率、术后住院日等方面两组相似,无统计学差异。除2例术后发生双下肢疼痛,超声未提示血栓形成,后经过理疗后自行好转,1例发生穿刺部位血肿,无子宫穿孔、子宫坏死和子宫破裂、肢体动脉血栓症等严重并发症发生,均无孕产妇死亡病例发生(表12)。结论1.掌握子宫切除的指征,与宫腔纱条填塞相比,宫腔止血双囊辅助凶险型前置班胎盘粘连或植入防治剖宫产产后出血的治疗中具有优效性;2.与宫腔纱条相比,在辅助凶险型前置胎盘伴胎盘粘连或植入剖宫产防治产后出血的治疗中,宫腔止血双囊填塞能降低产后出血总量,降低产后贫血率,降低产褥病率,提高患者舒适性。3.在要求保留子宫的患者中,系统化管理及多学科合作治疗凶险型前置胎盘伴胎盘植入防治剖宫产产后出血的治疗中,及早辅助应用宫腔止血双囊进行宫腔填塞,对宫腔纱条填塞失败者,可自阴道填塞宫腔止血囊,减少其他止血措施进一步干预。中国临床试验注册:ChiCTR-ICR-15007078