熊果酸经ERK信号转导通路抑制星型胶质细胞瘤及血管内皮细胞增殖的分子机制

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目的:通过观察熊果酸(Ursolic acid,UA)对人脐静脉血管内皮细胞(HUVEC) ERK1、c-Jun、c-Myc、Cyclin D1表达的影响,以及熊果酸对胶质瘤裸鼠移植瘤生长和对胶质瘤裸鼠移植瘤ERK1、c-Jun、c-Myc、Cyclin D1和CD34的影响,探讨熊果酸抗胶质瘤生长的机制。方法:1.体外培养HUVEC,用熊果酸和PD98059处理HUVEC 48h,以及熊果酸按浓度梯度(0、31.5、62.5、125、250、500ug/ml)处理HUVEC 24h和125ug/ml按时间梯度(0、12、24、48h)处理HUVEC,然后通过RT-PCR检测ERK1、c-Jun、c-Myc、Cyclin D1 mRNA水平,Western blot检测ERK1、c-Jun、c-Myc、Cyclin D1蛋白表达情况。2.皮下移植术复制胶质瘤裸鼠皮下移植瘤模型,然后将其分为三组:熊果酸组(熊果酸50mg.kg-1.d-1,腹腔注射,连续用药20天);PD98059组(PD98059 2mg.kg-1.d-1,腹腔注射,连续用药7天);空白对照组(生理盐水0.2ml.d-1,腹腔注射,共20天)。用免疫组化技术检测移植瘤组织ERK1、C-Jun、C-Myc、Cyclin D1和CD34蛋白表达变化;用原位杂交技术观察ERK1 mRNA表达变化。结果:RT-PCR结果显示,经熊果酸和PD98059处理后,HUVEC中ERK1、C-Jun、C-Myc、Cyclin D1 mRNA表达水平都有明显减弱,且熊果酸不同浓度、不同时间处理HUVEC后,HUVEC中ERK1、C-Myc、C-Jun和Cyclin D1 mRNA表达随熊果酸浓度增加和时间的增加逐渐减少(p<0.05);Western blot结果表明,熊果酸和PD98059处理后,HUVEC中ERK1、C-Jun、C-Myc、Cyclin D1蛋白表达也有不同程度下调,熊果酸处理后ERK1、C-Jun、C-Myc、Cyclin D1蛋白表达下调程度呈浓度-时间依赖性((p<0.05);免疫组化显示,经熊果酸和PD98059处理后的恶性胶质瘤细胞株C6裸鼠移植瘤中ERK1、C-Jun、C-Myc、Cyclin D1和CD34蛋白表达比空白对照组明显减少;原位杂交结果显示,熊果酸组和PD98059组ERK1 mRNA表达水平比对照组显著减少;结论:熊果酸可抑制HUVEC中ERK1、C-Jun、C-Myc、Cyclin D1 mRNA和蛋白表达,呈浓度-时间依赖性(p<0.05);熊果酸可抑制恶性胶质瘤细胞株C6裸鼠移植瘤ERK1、C-Jun、C-Myc、Cyclin D1和CD34蛋白表达及ERK1 mRNA表达。研究表明:熊果酸可通过抑制ERK信号转导通路抑制胶质瘤血管内皮细胞及胶质瘤细胞增殖,抑制胶质瘤生长。本课题为胶质瘤治疗的新途径提供了重要的实验依据。
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