背景及目的:我国已经步入老龄化社会且老龄化状况不断加剧,老年人高血压的患病率近50%,老年高血压病患者逐年增加,严重危害老年人身体及心理健康,给国家社会带来了沉重经济医疗负担。老年高血压病以单纯收缩期高血压为主,老年高血压病常并发冠心病、心力衰竭、脑血管疾病、肾功能不全、糖尿病等,因此老年高血压病治疗目的不仅仅是控制血压,更为重要的是提高老年高血压病患者生活质量,降低老年高血压病患者心、脑、肾等靶器官损害。导师多年临床实践经验认为老年高血压病患者肾虚是根本原因,痰浊、瘀血为主要病理要素,我们前期回顾性研究发现,痰浊、瘀血病理因素在老年高血压病中分布达(59%)、(39%),因此提出补肾活血化痰法个体化治疗老年高血压病,可以改善老年高血压病的生存质量。既往文献研究表明相关治法补肾活血法,补肾化痰法,补肝肾、调痰瘀法在高血压病及高血压病左心室重构干预中取得较好的疗效,通过抑制TGFβ1通路改善左心室纤维化,我们前期预实验结果补肾活血化痰法降低自发性高血压大鼠左心室湿重,抑制TGFβ1信号通路下游分子Smad3表达。因此我们提出补肾活血化痰法改善老年高血压病患者生存质量、联合西药降压药物更好控制患者收缩压,且补肾活血化痰法介导TGFβ 1信号通路改善自发性高血压大鼠左心室重构过程。本研究有以下目的:1.前瞻性随机对照研究方法初步探讨补肾活血化痰中药对老年高血压病患者血压、症状、生存质量的影响。2.探讨补肾活血化痰中药对小鼠的急性毒性。3.补肾活血化痰中药对自发性高血压大鼠血压变化,以及左心室湿重、左心室心肌横截面积、纤维化面积、心肌超微结构等的左心室心肌形态学的变化。4.探讨补肾活血化痰中药是否介导TGFβ 1信号通路改善自发性高血压大鼠左心室重构。方法:临床研究部分:补肾活血化痰法改善老年高血压病患者生存质量的研究:纳入80例符合标准的老年高血压病患者随机分为补肾活血化痰法组+标准西医治疗组及单纯西医治疗组,通过SF-36量表及头晕、头痛症状积分来初步观察补肾活血化痰法治疗2周后对老年高血压患病患者血压、临床症状、生存质量的改善作用。实验研究部分:1.32只NIH小鼠,雌雄各半,随机分为两组,中药组及对照组,观察14天,对小鼠的一般活动状态、体重、大体解剖进行观察。2.50只8周龄自发性高血压大鼠适应性喂养2周后,分为中药低、中、高剂量组各12只,空白组14只,及WKY正常对照组10只,补肾活血化痰中药干预8周,通过大鼠尾动脉测压系统,每周测量自发性高血压大鼠及WKY血压。3.在10周龄WKY组、SHR10周龄、SHR14周龄时分别在空白对照组选取3只麻醉后取左心室心肌组织进行检测,其余的大鼠干预8周后取左心室。4.形态学上超声多普勒技术测量左心室后壁心肌厚度、测量左心室湿重,通过冰冻切片心肌组织荧光染色、病理切片HE染色、测量计算左心室心肌细胞横截面积大小、Masson染色观察左心室心肌纤维化面积、透射电镜观察左心室心肌细胞中肌原纤维的排列,通过从宏观组织到超微结果的观察补肾活血化痰法对自发性高血压大鼠左心室重构的影响。5.采用Western blot及RT-PCR方法检测左心室心肌组织中TGF β 1、Smads、TAK1等蛋白及基因AT1R的变化。结果:临床研究部分:1.补肾活血化痰法对老年高血压病患者血压的影响收缩压方面,与对照组相比,试验组收缩压下降程度有统计学差异(P<0.05),舒张压方面,与对照组相比,血压下降无统计学意义(P>0.05),结果提示补肾活血化痰中药联合西药组降低收缩压水平疗效优于单纯西药组,对舒张压水平无明显影响。2.补肾活血化痰法对老年高血压患者SF-36量表的影响与对照组相比,在SF-36量表八个维度中的一般健康状况、生理机能、生理职能方面具有统计学意义(P<0.01),在情感职能、躯体疼痛、精神健康方面有统计学差异(P<0.05),在社会功能及精力方面未见统计学差异(P>0.05),结果提示补肾活血化痰法联合西药可提高老年高血压病生存质量,疗效优于单纯西药组。3.补肾活血化痰法对老年高血压患者主要症状头痛、头晕的影响经过统计学分析,与对照组相比,试验组可降低老年高血压病头晕、头痛症状积分,差异具有统计学意义(P<0.05),结果提示补肾活血化痰中药改善老年高血压病症状,疗效优于单纯西药组。实验研究部分:1.补肾活血化痰中药对小鼠急性毒性实验结果显示实验组与对照组小鼠在一般活动表现、大体解剖及体重方面无差异(P<0.05)。结果提示补肾活血化痰中药急性毒性小,安全范围大。2.自发性高血压大鼠与正常对照组WKY在血压水平、左心室心肌组织形态、蛋白表达方面的变化。2.1自发性高血压大鼠与WKY在收缩压方面,经重复测量资料方差分析,差异具有统计学意义(P<0.05),在舒张压方面,自发性高血压大鼠舒张压高于WKY组,结果提示自发性高血压大鼠收缩压及舒张压水平高于WKY组。2.2大鼠左心室心肌质量指数(大鼠左心室湿重/大鼠体重)方面,与正常对照组WKY相比,自发性高血压大鼠左心室心肌质量指数高于对照组,有统计学差异(P<0.01)。2.3通过HE染色、免疫荧光染色、Masson染色、经胸超声心动图方法分别测量大鼠左心室心肌组织细胞横截面积(cross-sectional area,csa)、纤维化面积比、左心室后壁厚度,判别自发性高血压大鼠左心室肥厚情况,自发性高血压大鼠在左心室心肌细胞面积、左心室纤维化面积比、左心室后壁厚度方面均高于正常对照组,两组差异具有统计学意义(P<0.01),结果提示自发性高血压大鼠10w龄已出现左心室肥厚。2.4通过Western blot方法检测自发性高血压大鼠与正常对照组WKY在心肌组织中蛋白TGFβ1、SMAD3的变化,与正常对照组比较,自发性高血压大鼠心肌中TGFβ 1、SMAD3的表达水平均高于正常对照组,差异具有统计学意义(P<0.01),结果提示TGF β 1、Smad参与自发性高血压大鼠左心室重构。2.5通过Western blot方法检测不同周龄自发性高血压大鼠心肌组织中TAK1的变化随着自发性高血压大鼠鼠龄的增加,心肌重构蛋白TAK1表达水平也有增加的趋势,差异具有统计学意义(P<0.01)。3.补肾活血化痰法干预后各组大鼠血压水平的变化在收缩压方面,中药治疗组收缩压较模型组下降,差异具有统计学意义(P<0.01),通过比较干预第1周及干预最后1周大鼠收缩压差值平均值,中药中剂量组降压效果优于其他剂量组。在同一时间点15周时,补肾活血化痰法高剂量组与空白对照组相比,有统计学意义(P<0.05);余时间点各组之间未见统计学差异(P>0.05)。舒张压方面各组血压水平统计结果未见统计学意义(P>0.05),同一时间点的舒张压水平,各组血压未见统计学差异(P>0.05),实验结果提示补肾活血化痰中药降低自发性高血压大鼠收缩压,对舒张压未见明显影响。4.补肾活血化痰法对自发性高血压大鼠左心室重构形态学方面的影响4.1中药干预大鼠左心室心肌质量指数(大鼠左心室湿重/大鼠体重)方面,与空白对照组相比,补肾活血化痰法低剂量组左心室心肌质量指数低于空白对照组,有统计学差异(P<0.01),而补肾活血化痰法低中高剂量组之间左心室质量指数统计结果未发现差异(P>0.05)。4.2中药干预大鼠左心室心肌细胞横截面积方面,与空白对照组相比,补肾活血化痰法低剂量组大鼠左心室心肌细胞横截面积显著减小(P<0.01),而补肾活血化痰法低中高剂量组之间左心室心肌横截面积统计结果未发现差异(P>0.05)。4.4中药干预大鼠左心室纤维化面积比方面,与空白对照组相比,补肾活血化痰法低剂量组大鼠左心室纤维化面积显著减少(P<0.01),而补肾活血化痰法低中高剂量组之间左心室纤维化面积统计结果未发现差异(P>0.05)。4.3通过电镜观察空白对照组心肌肌原纤维在排列紊乱,补肾活血化痰中药干预组心肌肌原纤维排列齐整。5.补肾活血痰法干预自发性高血压大鼠左心室重构机制左心室心肌组织磷酸化蛋白Smad、TAK1、p38MAPK在补肾活血化痰法低剂量组均比空白对照组表达少,差异具有统计学意义(P<0.05)。而AT1R表达在补肾活血化痰法组未见明显变化(P>0.05),结果提示补肾活血化痰中药抑制蛋白Smad、TAK1、p38MAPK表达改善大鼠左心室重构。结论:1.补肾活血化痰法可降低老年高血压病患者收缩压,联合西药组未降低舒张压,改善高血压病患者临床症状,提高高血压病患者生存质量,对单纯收缩期高血压病患者或许更有益处。补肾活血化痰法可能在中医辨证治疗老年高血压病提供新的治法。2.补肾活血化痰法可降低自发性高血压大鼠收缩压水平,改善自发性高血压大鼠左心室重构。3.补肾活血化痰法可能通过调节TGFβ 1信号通路改善左心室重构。