论文部分内容阅读
目的:内源性大麻素信号系统(ECS)可维持体内能量平衡和葡萄糖稳态。其对胰岛素分泌的刺激效应、免疫调节和胰岛素耐受中的作用已被报道。糖尿病的产生和胰岛素耐受作用均归因于炎症反应,我们就大麻素2型受体激动剂(SER601)对Ⅱ型糖尿病(T2D)小鼠葡萄糖耐受和胰岛素敏感性的影响展开研究。Ⅰ型糖尿病由自体活化的T细胞攻击自身胰岛β细胞导致自身免疫性疾病。胰岛素替代性治疗目前被用作T1D患者的主要治疗选择,但是它不能纠正T1D免疫学上的干扰,即Ⅰ型糖尿病的发病基础。我们运用自体抗原诱导免疫耐受,旨在恢复T1D个体的自身免疫,保留β细胞和胰岛素分泌。方法:用雄性ICR小鼠注射STZ建立的二型糖尿病模型鼠,皮下埋植渗透性微型真空泵缓释CB2受体激动剂2-4周,即SER601。治疗结束检测腹腔葡萄糖和胰岛素抵抗,提取胰岛用于评价β细胞的功能,胰腺和骨骼肌被分离用于组织学检测。在治疗T1D研究中,我们使用多肽Ins B9-23(前胰岛素原Ⅱ33-47),这是一种众所周知的胰岛素表位,被T细胞识别,因此对胰岛素自身免疫反应的起始至关重要。糖基化海藻酸钠微球(直径1μm)或PLGA微球被用作递送载体以靶向内源性树突细胞并促进抗原呈递,诱导体内免疫耐受。结果:尽管缺乏葡萄糖耐受的影响,SER601处理的老鼠提高了对胰岛素的敏感性,显示了葡萄糖促进胰岛素分泌增加和胰岛素的量增多,一定程度上可以归因于胰岛β细胞功能提高的结果。SER601处理组老鼠胰岛组织巨噬细胞浸润以及骨骼肌脂肪沉积与正常组无差别,然而处理组老鼠埋泵4周后体重明显下降,附睾脂肪垫的脂肪体积明显少于对照组。载多肽PLGA微球的治疗增强了 NOD小鼠血清中IL-10的表达,并能够预防Ⅰ型糖尿病NOD小鼠的发病,提高了存活率。结论:我们的数据显示了在Ⅱ型糖尿病模型鼠中SER601具有分解脂肪的作用,导致了系统性胰岛素敏感性的提升。因此CB2受体被认为是一个可能治疗靶点,用于抑制胰岛素抵抗和肥胖相关的糖尿病。载多肽PLGA微球可以有效预防Ⅰ型糖尿病模型鼠NOD的发病,提高存活率。