一、背景:急性胰腺炎是由胰酶激活、胰胆管结石嵌顿、胰液分泌障碍等多种诱因和发病机制引起的无菌性炎症。根据2012版亚特兰大急性胰腺炎分类标准,将急性胰腺炎分为轻度急性胰腺炎（MAP）,中度重症急性胰腺炎（MSAP）,及重症急性胰腺炎（SAP）。在重症急性胰腺炎的急性期（<1-2周）因级联放大的全身炎症反应（SIRS）所释放的细胞因子、炎症介质、损伤相关分子模式（DAMPs）等物质,导致急性肺损伤、急性肾损伤、凝血功能紊乱等并发症^[1],死亡率可高达47%^[2]。随着重症医学的发展,急性期的病死率已下降至20～30%^[3]。然而在有效控制SIRS方面仍存在难以突破的“瓶颈”。随着对急性胰腺炎发病机制的深入研究,急性胰腺炎可诱导肿瘤坏死因子α和白介素水平的上升,引起高细胞因子、SIRS、休克、体内动态平衡失衡和器官功能障碍等^[4]。因此,预防和阻断SIRS的发生和发展成为治疗重症急性胰腺炎的关键。因单一靶向药物治疗效果的欠佳^[5],部分研究中心针对SIRS级联反应机制,采用连续性血液净化（CBP）技术,包括持续性静脉-静脉血液滤过（CVVH）、高容量血液滤过（HVHF）、脉冲式高容量血液滤过（PHVHF）等模式,探索性的积极诊治MSAP/SAP。连续性血液净化的作用效果方面,研究显示连续性血液净化可以通过对流、弥散、吸附等作用方式,清除体内代谢产物、毒素、炎症因子等物质,调节体液平衡,降低腹内压^[6,7],有效缓解多器官功能障碍、降低死亡率、改善临床预后^[8]。然而,2013年Joanne-Boyau等发表的多中心研究（IVOIRE trial）显示没有证据提示血液净化可以降低重症患者28天死亡率或有利于血流动力学参数或器官功能的早期改善^[9]。考虑到血液净化本身即可引起如出血、电解质失衡、导管相关感染等并发症^[10],因而CBP在急性胰腺炎中的作用尚不肯定。连续性血液净化的时机选择方面,研究显示急性胰腺炎的急性炎症反应达到最高峰前有48-72小时的“治疗时间窗”,从急性胰腺炎的症状开始,有效治疗的时间不超过60小时^[11,12]。然而,有些研究显示采取适当治疗（参考点是治疗的开始时间,而不是疾病发作的开始时间）的第三天CRP值才达到最高峰而后逐渐下降^[13]。因而,国内众多中心采用血液净化治疗急性胰腺炎相关的SIRS的时机和疗程均不确定。同时,国际指南对CBP在急性胰腺炎的治疗应用方面也没有推荐^[14]。基于以上多种因素,设计了本课题的研究方向。二、目的:主要目的:分析CBP措施对MSAP/SAP患者的疗效和预后影响,以及具体的CBP方案的作用。次要目的:分析住院日均费用、CBP治疗下的APACHEII评分波动的变化和预后（生存与死亡）因素分析（年龄、性别、诱因、入院APACHEII评分、器官衰竭数目等因素）。三、方法:1.在第一部分CBP对MSAP/SAP治疗效果的单中心研究中,回顾性收集2015年12月至2019年3月MSAP和SAP患者的临床资料,根据纳入标准和排除标准进一步筛选和分组。根据不同分组及其亚组【对照组68例和CBP组56例、CBP短时组（4h≤T<8h,38例）和CBP长时组（8h≤T≤12h,18例）】,比较分析不同组之间的一般资料、生命体征、检验指标（血肌酐、尿素氮BUN、乳酸、总胆红素、乳酸脱氢酶LDH、CRP、降钙素原PCT等）、SIRS持续时间、APACHEII评分变化（入院时、1天、2天、3天、4天、7天、14天）、对BUN改善的情况、病死率、出血情况（包括腹腔出血、消化道出血、蛛网膜下腔出血）、感染率、需进一步微创或转外科手术率、器官功能恢复情况、住院日均费用、预后结局和危险因素等临床结果的差异。2.在第二部分CBP对MSAP/SAP治疗效果的全国多个中心急性胰腺炎大数据研究中,回顾性收集2015年12月至2018年12月国家消化系统疾病临床医学研究中心急性胰腺炎数据库中录入的MSAP和SAP患者的临床资料,根据纳入标准和排除标准进一步筛选和分组。根据分组（对照组327例和CBP组75例）,比较不同组之间的一般资料、生命体征、SIRS持续时间、入院APACHEII评分、住院日均费用、感染率、病死率、预后因素分析等临床结果的差异。3.在血液净化与非血液净化相比能否降低MSAP/SAP患者死亡风险的Meta分析中,从Medline,Pubmed,Russian Science Citation Index,Sci ELO Citation Index,Web of Science,KCI-Korea Journal Database等数据库检索相关文献,根据排除标准进一步筛选文献。对纳入的文献提取基本信息（第一作者、发表时间、研究时期、研究类型、血液净化模式、血液净化组和对照组的样本量、研究对象的年龄和性别）,生存结局,治疗前、治疗后24h、48h、72h的APACHEII评分,治疗后72h的血肌酐、BUN、WBC、TNFa、CRP等进行Meta分析。四、结果:（一）第一部分CBP对MSAP/SAP治疗效果的单中心研究1、对照组与CBP组的比较分析（1）SIRS持续时间分析:两组在年龄、性别、诱因及入院APACHEII评分上的差异无显著统计学意义（P>0.05）,对照组与CBP组SIRS中位持续时间分别为12（7,16）vs 5（3,9）天,提示CBP可以明显缩短SIRS持续时间（HR=0.19,95%CI 0.11～0.35,P<0.0001）。（2）CBP清除代谢产物分析:CBP开始时与CBP结束时在血肌酐、总胆红素、PCT、CRP等的差异有显著的统计学意义（P<0.05）,说明CBP在降低MSAP/SAP体内蓄积的代谢产物、缓解急性肾损伤、减少炎症产物等方面具有较好的临床应用价值。（3）感染率分析:对照组感染率为17.65%（12例/68例）,CBP组感染率为30.36%（17例/56例）,提示CBP有增加感染的趋势。虽两组的感染率的差异无显著的统计学意义（²=2.769,P=0.096）,但P值接近临界值,需慎重对待。（4）出血情况分析:对照组出血率为10.29%（7例/68例）,CBP组出血率为17.86%（10例/56例）,两组的感染率的差异无显著的统计学意义（²=1.485,P=0.223）。（5）病死率分析:对照组病死率为36.76%（25例/68例）,CBP组病死率为33.93%（19例/56例）,两组的死亡率的差异无显著的统计学意义（²=0.108,P=0.743）。患者中位生存期为22天。（6）需微创介入或转外科手术率的分析:对照组和CBP组的患者经初期治疗,病情进展仍需进一步行阶梯式微创介入或转外科手术的分析显示,无需进一步操作【50例（73.5%）vs 35例（62.5%）】、经皮/经胃等自然腔道穿刺引流术【17例（25.0%）vs 18例（32.1%）】、腹腔镜下胰周坏死物质清除术【1例（1.5%）vs 2例（3.6%）】和转外科手术【0例vs 1例（1.8%）】等的差异无显著的统计学意义（²=3.253,=0.354）。（7）器官功能恢复情况分析:CBP组经CBP治疗结束后48h内器官衰竭恢复的患者为好转,器官衰竭未恢复的患者为未好转;对照组经2周保守治疗后48h内器官衰竭恢复的患者为好转,器官衰竭未恢复的患者为未好转。对照组（好转15例,未好转53例）与CBP组（好转20例,未好转36例）的差异无显著的统计学意义（²=2.827,P=0.093）。（8）对照组与CBP组住院日均费用的差异有统计学意义（4419.78±2588.61元/日,5724.16±4120.79元/日,P=0.050）,提示CBP会增加治疗费用。2、CBP短时组与CBP长时组的比较分析（1）改善BUN的有效性分析:短时组（有效22例,无效16例）与长时组（有效5例,无效13例）的差异有统计学意义（²=4.44,P=0.035）。提示CBP每次持续4-8h可能更有利于病情严重程度的改善。（2）SIRS持续时间分析:CBP短时组的SIRS持续时间为5（3,11）d,CBP长时组的SIRS持续时间为7（3,9）d,两组的差异无显著的统计学意义（Z=0.440,P=0.660）。（3）感染率分析:短时组感染率为26.32%（10例/38例）,长时组感染率为38.89%（7例/18例）,两组的感染率的差异无显著的统计学意义（²=0.913,P=0.339）。（4）出血情况分析:短时组出血率为13.16%（5例/38例）,CBP组出血率为27.78%（5例/18例）,两组的感染率的差异无显著的统计学意义（²=0.923,P=0.337）。（5）病死率分析:短时组病死率为28.95%（11例/38例）,长时组病死率为44.44%（8例/18例）,两组的病死率的差异无显著的统计学意义（²=1.309,P=0.253）。（6）需微创介入或转外科手术率的分析:对照组和CBP组的患者经初期治疗,病情进展仍需进一步行阶梯式微创介入或转外科手术的分析显示,无需进一步操作【24例（63.2%）vs 11例（61.1%）】、经皮/经胃等自然腔道穿刺引流术【12例（31.6%）vs 6例（33.3%）】、腹腔镜下胰周坏死物质清除术【1例（2.6%）vs 1例（5.6%）】和转外科手术【1例（2.6%）vs 0例】等的差异无显著的统计学意义（²=1.068,=0.785）。3、CBP治疗下的患者病情波动及预后因素分析Logistic回归模型对CBP治疗下MSAP/SAP的预后结局（生存与死亡）进行分析,可知入院时APACHEII评分（OR=1.326,95%CI 1.087～1.617,P=0.005）及器官衰竭数目（OR=3.445,95%CI 1.426～8.323,P=0.006）是CBP治疗下影响MSAP/SAP预后的重要的危险因素。（二）第二部分CBP对MSAP/SAP治疗效果的全国多个中心急性胰腺炎的大数据研究1、对照组与CBP组的比较分析（1）SIRS持续时间分析:对照组和CBP组的SIRS中位持续时间分别为8（5,12）天、5（3,10）天,两组差异有统计学意义（HR=0.59,95%CI 0.39～0.89,P=0.012）。在年龄<50岁亚组中,对照组和CBP组的SIRS中位持续时间分别为7（4,15）天、5（3,7）天,两组的差异有统计学意义（P=0.008）;在男性亚组中,对照组和CBP组的SIRS中位持续时间分别为7（5,14）天、5（3,8）天,两组的差异有统计学意义（P=0.006）。提示CBP对年龄<50岁的男性这一群体缓解SIRS持续时间的效果更显著。（2）对照组与CBP组住院日均费用的差异有统计学意义（4107.09±4639.86元/日,6268.06±4666.78元/日,P=0.001）。（3）感染率分析:对照组感染率为14.98%（49例/327例）,CBP组感染率为38.67%（29例/75例）,两组的感染率的差异有显著的统计学意义（²=21.88,P<0.001）。提示CBP可能会增加MSAP/SAP的感染风险。（4）病死率分析:对照组病死率为21.41%（70例/327例）,CBP组病死率为32.00%（24例/75例）,两组的死亡率的差异无显著的统计学意义（²=3.821,P=0.051）,但P值接近临界值,此结果需谨慎判断。CBP组的病死率高于对照组的病死率,可能与增加的感染风险有关。患者中位生存期为11天。2、CBP治疗下的预后因素分析Logistic回归模对CBP治疗下的MSAP/SAP的预后结局（生存与死亡）进行分析,显示入院APACHEII评分（OR=1.169,95%CI 1.021～1.338,P=0.024）和器官衰竭数目（OR=3.634,95%CI 1.611～8.198,P=0.002）是CBP治疗下影响MSAP/SAP预后的重要的危险因素。（三）第三部分血液净化与非血液净化相比能否降低MSAP/SAP患者死亡风险的Meta分析1、包含预后结局的13篇文献的Meta分析显示,血液净化能显著降低MSAP/SAP的死亡率（RR=0.51,95%CI 0.38～0.67,P<0.001）,其中9篇随机对照或前瞻性对照研究的Meta分析结果显示,高容量血液滤过（HVHF）及连续静脉-静脉血液滤过（CVVH）均能降低MSAP/SAP的死亡率（HVHF组vs对照组RR=0.57,95%CI0.37～0.87,P=0.010;CVVH组vs对照组RR=0.29,95%CI 0.15～0.53,P<0.001）,敏感性分析显示结果稳健。因此,血液净化不论是HVHF或CVVH模式均等改善MSAP/SAP患者的预后,降低死亡风险。2、血液净化组和对照组在治疗后72h APACHEII评分的差异有显著的统计学意义（MD=-3.06,95%CI-4.61～-1.51,P=0.0001）,且HVHF和CVVH模式的血液净化均能显著降低治疗后72h APACHEII评分（P<0.05）,敏感性分析示治疗后72h APACHEII评分结果稳健。因此,HVHF或CVVH模式的血液净化在治疗72h后更能凸显其治疗效果。五、结论:本研究第一部分单中心研究结果显示,CBP在有效降低急性期体内蓄积的代谢产物、缓解急性肾损伤、减少炎症产物等作用外,还能明显缩短SIRS持续时间,但在一定程度上会增加住院治疗费用。患者的中位生存期为22天。CBP短时组（4h≤T<8h）较CBP长时组（8h≤T≤12h）在改善BUN有效性上的差异有统计学意义（²=4.44,P=0.035）,显示每次持续4-8小时CBP可能更有利于改善疾病严重程度。对照组与CBP组的出血情况（对照组10.29%vs CBP组17.86%,P=0.223）、感染率（对照组17.65%vs CBP组30.36%,P=0.096）及病死率（对照组36.76%vs CBP组33.93%,P=0.743）等方面的差异无显著的统计学意义。对照组与CBP组经初期积极治疗,但仍需微创介入或转外科手术的差异无显著的统计学意义（=0.354）。经CBP治疗或保守治疗后器官功能恢复的差异无显著的统计学意义（²=2.827,P=0.093）。在CBP治疗下的生存与死亡患者的APACHEII评分波动提示对于预后极差的患者,CBP仍较难逆转病情趋势及预后结局。入院时APACHEII评分（OR=1.326,95%CI1.087～1.617,P=0.005）及器官衰竭数目（OR=3.445,95%CI 1.426～8.323,P=0.006）是CBP治疗下影响MSAP/SAP预后的重要的危险因素。本研究的第二部分全国多个中心急性胰腺炎的大数据研究结果显示,CBP能明显缩短SIRS持续时间,且CBP对年龄<50岁的男性这一群体缓解SIRS持续时间的效果明显。患者的中位生存期为11天。CBP可能会增加MSAP/SAP的感染风险（对照组14.98%vs CBP组38.67%,P<0.001）。CBP组的病死率高于对照组的病死率（对照组21.41%vs CBP组32.00%,P=0.051）,可能与增加的感染风险有关。入院APACHEII评分（OR=1.169,95%CI 1.021～1.338,P=0.024）和器官衰竭数目（OR=3.634,95%CI 1.611～8.198,P=0.002）是CBP治疗下影响MSAP/SAP预后的重要的危险因素。本研究的第三部分血液净化影响MSAP/SAP预后结局的Meta分析显示血液净化能显著降低MSAP/SAP的死亡率,HVHF及CVVH均能降低MSAP/SAP的死亡率。HVHF和CVVH模式的血液净化均能显著降低治疗后72h APACHEII评分,提示HVHF或CVVH模式的血液净化在治疗72h后更能凸显其治疗效果。本研究层次递进的从单中心研究到多个中心大数据研究,再通过循证医学论证连续血液净化在治疗MSAP/SAP的效果和意义。研究结果显示CBP在治疗MSAP/SAP中能有效降低细胞因子、炎症介质、代谢产物等物质的体内蓄积,缩短SIRS持续时间。入院APACHEII评分和器官衰竭数目是CBP治疗下影响MSAP/SAP预后的重要危险因素。每次持续4-8小时CBP可能更有利于改善疾病严重程度。CVVH或HVHF在结合患者病情下均可应用于治疗中,并起到治疗效果和改善临床预后。