背景与目的:截至目前,氯吡格雷抵抗的确切机制尚不完全清楚。研究表明CYP2C19基因多态性与环境因素只能解释约15%的氯吡格雷反应的变异。P-糖蛋白由ABCB1编码,是位于小肠上皮的、跨膜转运氯吡格雷的外排泵,可能在氯吡格雷抵抗中具有作用。既往研究显示ABCB1遗传因素与氯吡格雷抵抗无关,ABCB1表观遗传因素(DNA甲基化)在氯吡格雷抵抗的中作用尚未见报道。本研究探讨缺血性脑卒中患者ABCB1基因启动子的甲基化状态在氯吡格雷抵抗中的作用及其机制。方法:利用中国缺血性脑卒中患者的前瞻性队列(n=183,18~75岁),患者规律接受氯吡格雷(75mg天)治疗至少7天,最后纳入87例患者(CYP2C19*1/*1基因型)。取患者外周全血,用焦磷酸测序法测定ABCB1基因甲基化状态,用定量PCR测定ABCB1基因mRNA表达,用最大血小板聚集率(MPA)来评估氯吡格雷反应性或氯吡格雷抗血小板效果。结果:根据患者MPA的四分位值,将87例患者均分成四组(Q1、Q2、Q3和Q4,MPAQ1<14.1%,MPAQ4>35.4%)。Q1组ABCB1启动子的甲基化状态(10.1%±2.4%)是Q4组的(5.5%±2.1%)1.8倍(P<0.001)。ABCB1启动子甲基化状态与MPA呈负相关(R=-0.764,P<0.001)。多元线性回归分析也表明,ABCB1启动子甲基化状态与MPA独立相关(β系数=-4.71,P<0.001)。ABCB1甲基化状态也与其mRNA表达呈负相关(R=-0.839,P<0.001)。Q1组(5.3‰±1.4‰)ABCB1的表达量是Q4组(8.5‰±2.5‰)的0.62倍。ABCB1的基因表达与MPA呈正相关(R=0.791,P<0.001)。结论:ABCB1启动子低甲基化通过增加其基因表达,降低中国脑梗死患者的氯吡格雷反应性。