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1997年,美国BMS制药公司报道了一个能抑制低pH诱导的HA构象变化的小分子苯甲酰胺类化合物BMS-27709(J Virol.1999,73:1785-1794),随后BMS-27709为先导化合物,对苯环部分和氨基部分进行了改构,报道了一系列小分子流感病毒抑制剂(Bioorg.Med.Chem.Lett.2001,11:2393-2396)。1999年,Stephen等人报道了3-氟-5-(三氟甲基)-N-(2-(1-哌啶基)乙基)苯甲酰胺(CL-385319)能够抑制H1和H2型流感病毒(J Virol,1999,73:140-151),认为其作用靶点是在HA2。2010年,Vanderlinden等合成了2-羟基-N-(2,8-二甲基-3-氧-1-硫-4-氮杂螺十烷-4-烷基苯甲酰胺,此化合物对A/H1N1,A/H5N1,A/H7N2和B型流感病毒没有抑制作用,但对A/H3N2有强烈的抑制作用(J.Virol,2010,84(9):4277-4288)。鉴于人感染H5N1禽流感病毒高于60%的死亡率,作用于该型流感病毒的小分子药物研究备受重视。我们发现CL-385319具有抑制H5N1型流感病毒活性的作用,机制研究表明其能稳定HA的中性构象,且HA1上的M24和HA2上F110两个氨基酸是影响其活性的关键位点(EurJ Pharmacol.2011,660:460-467)。但是该化合物抑制H5N1流感病毒的活性仍不够理想。我们为此合成了一系列Cl-385319衍生物,发现2F-1,2F-3,2F-4,2F-5等苯甲酰胺类化合物对H5N1禽流感具有理想的抑制效果,这小分子病毒进入抑制剂抑制H5N1禽流感假病毒的IC50值可达到nM级。附图1为化合物2F-3抑制H5N1禽流感假病毒的效果,该化合物对VSV-G假病毒及流感神经氨酸酶没有抑制活性,表明其靶点在HA上。