目的砷及其化合物是国际癌症研究机构(IARC)确认的Ⅰ类致癌物,长期暴露可导致皮肤癌、肺癌、肝癌、膀胱癌和肾癌等癌症风险显著升高。尽管砷致癌的机制尚不清楚,砷所致氧化应激已被普遍认可为砷毒性与健康效应的重要机制。本研究旨在探讨以Nrf2为代表的抗氧化反应关键转录因子及其介导的适应性抗氧化反应在慢性砷暴露致癌效应中的作用。方法体内实验:以C57BL/6为研究对象,建立生命早期饮水型无机砷暴露模型,观察仔鼠生命晚期肝癌易感性的变化,检测肝脏Nrf2及其下游基因表达、氧化损伤以及microRNA变化;体外实验:应用多种人上皮细胞系,建立慢性无机砷暴露恶性转化模型,检测细胞内活性氧水平、Nrf2及其相关基因表达情况。利用慢病毒稳转沉默Nrf2,探讨Nrf2抑制对无机砷恶性转化细胞能力的影响。结果生命早期无机砷暴露能够显著加重二乙基亚硝胺的致肝癌效应,同时,砷暴露组仔鼠肝脏中出现Nrf2 mRNA和蛋白水平显著升高,但无显著氧化损伤。microRNA芯片分析发现生命早期砷暴露改变肝脏microRNA谱,生物信息学分析显示多个显著变化的microRNA可能促进Nrf2-ARE通路活化。在慢性无机砷暴露过程中,细胞内ROS水平显著降低或无变化,Nrf2-ARE通路活化。稳转沉默Nrf2显著抑制无机砷对细胞的恶性转化作用。结论 Nrf2-ARE信号通路活化及其介导的适应性抗氧化反应可能在慢性无机砷致癌效应中发挥促进作用。