【摘 要】
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目的 造血干细胞拥有的自我更新及分化为多种类型成熟血细胞的能力对其维持造血功能及稳态具有重要意义.造血干细胞的发育过程受到多种转录因子及信号通路的精密调控,任何调控的失衡都将导致严重的发育缺陷或重大疾病.NR4A1 属于核受体转录因子亚家族,在细胞周期,炎症和凋亡等都生理过程中具有重要的调节作用.已有研究表明NR4A1 与NR4A3 共同缺失可使造血干细胞进入长期的过度增殖状态,使其DNA 损伤和
【机 构】
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陆军军医大学;陆军军医大学第一附属医院 陆军军医大学第一附属医院
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目的 造血干细胞拥有的自我更新及分化为多种类型成熟血细胞的能力对其维持造血功能及稳态具有重要意义.造血干细胞的发育过程受到多种转录因子及信号通路的精密调控,任何调控的失衡都将导致严重的发育缺陷或重大疾病.NR4A1 属于核受体转录因子亚家族,在细胞周期,炎症和凋亡等都生理过程中具有重要的调节作用.已有研究表明NR4A1 与NR4A3 共同缺失可使造血干细胞进入长期的过度增殖状态,使其DNA 损伤和氧化应激压力不断累积最终向白血病状态转化.但在正常造血干细胞中NR4A1 的功能并不清楚,目前需进一步研究.方法 我们利用NR4A1 基因全身敲除小鼠作为研究模型,利用流式检测,竞争性移植等实验技术与方法对野生型小鼠与NR4A1 基因敲除鼠的各阶段各类型造血细胞进行分析.结果 发现NR4A1 敲除后与对照相比造血干祖细胞的比例和总数都没有明显的改变,成熟细胞的比例与数量也没有大的差异.对NR4A1 基因敲除小鼠与对照小鼠的外周血血常规检测也发现两组间没有明显的差异,说明NR4A1 基因的缺失在稳态条件下对正常造血的作用有限.随后我们检测NR4A1基因缺失小鼠与对照小鼠在竞争性环境中的造血重建能力发现,在第二轮竞争性移植中,NR4A1 敲除组供者与竞争者之间的比例较之对照组供者与竞争者的比例有明显降低,提示NR4A1 基因缺失影响造血干细胞长期的自我更新能力.并且流式检测外周血中其供者的嵌合率发现髓系成熟细胞的嵌合率在NR4A1 缺失后显著降低,提示NR4A1 参与了压力状态下髓系的正常分化.结论 综上所述,我们认为NR4A1 对造血干细胞在连续压力条件下的自我更新能力有重要调节作用,并且其缺失后可抑制髓系分化.进一步深入研究NR4A1 在造血干细胞中功能将为NR4A 核受体家族在造血干细胞功能中的重要调控作用提供更直接的证据.
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