【摘 要】
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HIV-1整合酶催化病毒DNA插入宿主细胞的染色体,是病毒复制的必需酶,已被临床证实为有效的抗艾滋病药物靶标[1].目前已有三个整合酶抑制剂被美国FDA批准上市,但催化核心导向的
【基金项目】
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国家自然科学基金(No.81072527)资助项目
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HIV-1整合酶催化病毒DNA插入宿主细胞的染色体,是病毒复制的必需酶,已被临床证实为有效的抗艾滋病药物靶标[1].目前已有三个整合酶抑制剂被美国FDA批准上市,但催化核心导向的抑制机制使得现有HIV整合酶抑制剂快速产生交叉抗药性[2],因此,靶向变构位点如整合酶的二聚化、整合酶与细胞蛋白LEDGF/p75的结合成为整合酶抑制剂研发的新方向[3].我们以整合酶与DNA结合、整合酶的二聚化等界面为靶标,设计合成了新结构的界面抑制剂[4,5],并基于蛋白相互作用界面的热点残基和二级结构,通过α-螺旋稳定和热点结构模拟策略,设计和发现了同时靶向整合酶二聚化以及整合酶与细胞因子LEDGF/p75相互作用的新型HIV-1整合酶抑制剂,表现出强效细胞内抗病毒活性并有效克服病毒的抗药性.
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