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非酒精性脂肪肝(non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD)是一种临床上常见的慢性肝病,而急性肝衰竭是一种发生率低但死亡率极高的急性肝病。虫草素是蛹虫草(Cordyceps militaris)的生物活性成分之一,已研究证实虫草素具有抗炎及调节免疫、抗肿瘤、降糖降脂、抗病原微生物、抗衰老及神经保护等多种药理活性。为发现虫草素在治疗慢性和急性肝病上的新型药理作用,本文以虫草素为研究对象,探讨了虫草素对瘦素基因缺陷(B6.V-Lepob/Lepob,ob/ob)小鼠的非酒精性脂肪肝与D-氨基半乳糖/脂多糖(D-galactosamine/lipopolysaccharide,GalN/LPS)诱导C57BL/6J小鼠的急性肝衰竭的保护作用及可能存在的机制。主要的研究结果如下:1.虫草素对ob/ob小鼠非酒精性脂肪肝的保护作用及机制研究(1)在给药2周和4周时,通过监测ob/ob小鼠的体重、摄食和血液各项生化指标发现,虫草素在不影响小鼠体重和摄食的情况下,可以降低ob/ob小鼠的空腹血糖和改善肝功能。400 mg·kg-1虫草素在给药2周和4周时具有降脂作用。胰岛素耐量实验(insulin tolerance test,ITT)结果表明,虫草素未能改善ob/ob小鼠对胰岛素的敏感性;(2)通过对ob/ob小鼠肝脏内脂质含量的测定和病理染色分析发现,虫草素能明显减少肝脏内的脂质堆积,ELISA法测定结果显示虫草素能够降低肝脏内的炎症因子水平。进一步的机制研究发现,虫草素可能是通过降低小鼠肝脏内与脂质合成和炎症相关基因的转录,从而降低ob/ob小鼠肝脏内的脂质累积和炎症因子水平,以达到对NAFLD的保护作用;2.虫草素对GalN/LPS诱导小鼠急性肝衰竭的保护作用及机制研究(1)虫草素能明显延长GalN/LPS致急性肝衰竭小鼠的存活时间,降低其死亡率,改善肝功能,减少肝细胞的坏死和凋亡;(2)虫草素对GalN/LPS引起的肝脏炎性细胞浸润具有抑制作用,进一步的机制研究发现,虫草素可能是通过减少Toll样受体(toll like receptor 4,TLR4)表达和抑制NFκB活化,从而进一步抑制炎症因子的转录和表达,最终发挥抗炎作用。(3)虫草素能降低烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶(nicotinamide adenine dinucleotide phosphate oxidase,NOX)的活性、抑制活性氧(reactive oxygen species,ROS)、丙二醛(malondialdehyde,MDA)的产生及提高机体的谷氨酰胺(glutathione,GSH)活力,从而减少GalN/LPS引起的氧化应激损伤。此外,虫草素能有效抑制GalN/LPS引起的过度自噬。