论文部分内容阅读
糖脂代谢紊乱可引起高血糖、高血脂、高血压及动脉粥样硬化等一系列代谢综合征,是心血管疾病的重大威胁,严重影响人类的生活质量及生命健康。视黄酸X受体(RXR)是视黄酸核受体家族的一员,其作为配体激活的转录因子,参与调控相关靶基因的转录表达,从而转导多种生物功能,如:胚胎发育过程中和出生形态发生与形成,细胞分化、糖与脂质的代谢平衡等。近年来,核受体成为药物作用靶点及生物机制研究的热点。目前发现FXR、PPAR、LXR、PXR等也参与脂质的调控。法尼醇受体(FXR)对糖脂代谢具有显著的作用,可影响胆汁酸平衡,进而控制脂质的吸收;可通过影响固醇调节元件结合蛋白1C(SREBP-1C)及其靶基因脂肪酸合酶(FAS)的表达,达到控制肝脏脂质的合成代谢作用;可通过对胰岛素通路的调控,实现胰岛素的增敏。过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)可通过增加外周组织对胰岛素的敏感性,改善胰岛素抵抗,调控糖代谢;可加快外周组织中甘油三酯的分解,增加甘油三酯在脂肪组织中的合成,抑制胰高血糖素的合成。肝脏孤儿受体(LXR)可通过ABCA1启动子区的结合位点影响胆固醇的转运过程;可调节胆固醇7-羟化酶(Cyp7α1),促进胆固醇的分解代谢;可激活SREBP-1C,调节脂肪酸合成基因的表达。孕烷X受体(PXP)可激活C-Jun氨基末端激酶活化及其靶基因lipin-1的表达,影响甘油三酯的合成;可通过调控Cd36调节脂质稳态;可通过调控FGF15的表达,抑制胆汁酸及脂质的合成。研究发现FXR、PPAR、LXR、PXR这些核受体发挥生物学功能时,都是与RXR形成异质二聚体,与DNA上的应答元件商亲和力结合,调控特定基因的转录,协同调控脂质代谢。核受体对基因的调控也需要辅助因子的参与。辅助激活因子(Coactivators)可激活转录,如PRMT1、SRC-1、RIP-140、ERAPs、CBP等。RXR-FXR二聚体可被6-ECDCA激活,同时6-ECDCA诱导募集辅激活因子PRMT1,使PPMT1激活FXR所调节的基因BSEP和SHP,从而影响体内胆汁酸的输出及脂质平衡。辅助抑制因子(Corepressors)可抑制基因转录,如CTBP1、SMRT、N-COR、L-COR等。核受体在无配体结合或与拮抗剂相结合时,其周围有辅助抑制因子如N-COR或SMRT存在,辅抑制因子通过募集Sin3和HDACs等组蛋白去乙酰化酶,与辅助激活因子的组蛋白乙酰化活性相拮抗。综上所述,RXR在糖脂代谢过程中具有重要作用,可作为代谢性疾病相关药物的重要靶点,其激动剂或抑制剂有望成为治疗代谢性疾病的潜在药物。