论文部分内容阅读
目的研究苹果酸奈诺沙星注射液在中国健康受试者中的安全性和耐受性,探索安全剂量;并评价其单剂药动学（PK）特征,为Ⅱ期临床试验给药方案提供依据。方法本研究包括2部分:①单剂递增耐受性试验（PartA）:92名健康中国受试者随机、双盲、安慰剂对照、单剂静滴苹果酸奈诺沙星氯化钠注射液或安慰剂25mg～1250mg后安全性和耐受性;②单剂药动学试验（Part B）:采用随机、开放、三周期、三剂量拉丁方交叉设计,12名健康中国受试者分别单剂静脉滴注苹果酸奈诺沙星氯化钠注射液250mg、500mg和750mg后PK特征。对不良事件（AE）、体格检查、生命体征、12-导联ECG及其他临床和实验室检查结果进行安全性评价。采用高效液相串联质谱法（LC-MS/MS）检测人血浆及尿液样本中奈诺沙星浓度,并采用非房室模型分析PK参数。结果单剂递增耐受性试验结果显示耐受范围为25 mg～1250 mg,最大耐受剂量为1250 mg。本研究2部分中均未发生SAE,也未出现有临床意义心电图变化。药物相关的不良事件主要为注射部位反应,在给药过程中或给药结束后短时间内消失,均呈轻度,一过性。实验室检查方面,未出现与药物相关的高血糖或低血糖反应。PK研究结果显示:单剂静滴奈诺沙星注射液250mg、500mg和750mg后,Cmax分别为4.826μg/mL、7.1 52μg/mL和11.029μg/mL,AUC0-72h分别为1 7.05μg·h/mL、39.30μg·h/mL和61.98μg·h/mL,平均t 1/2约为11 h左右,72 h内平均累积排出了给药量为64.93%～77.17%。统计分析结果显示在250mg～750mg剂量范围内,AUC0-72h、AUC0-∞与剂量间呈良好线性关系,但尚不能判断呈剂量线性比例关系,因750 mg组与500 mg组的AUC随剂量增加呈比例增加,而250 mg组的AUC0-72h或AUC0-∞的值略微偏低,因此与500 mg组和750 mg组的AUC不呈剂量比例关系。结论苹果酸奈诺沙星氯化钠注射液单剂耐受剂量范围为25 mg～1250 mg,最大耐受剂量为1250mg,可接受的静滴药液速率为0.42 mg/min至5.56 mg/min。该药经静脉给药后在人体内迅速分布,主要经肾排出。在250mg～750mg剂量范围内与AUC0-72h或AUC0-inf呈线性关系,但不呈比例关系。