生物类似药的研发和评价应遵循比对原则、逐步递进原则、一致性原则、相似性评价原则进行。本文探讨生物类似药免疫原性评价策略。一、非临床免疫原性评价策略药物的免疫原性引起两方面担忧:药物过敏反应和抗药物免疫反应,以致改变药物在体内的生物学性质(药动学、药效和/或毒性)。在非临床研究中评价免疫原性,主要目的在于考察生物技术药物的免疫原性强弱和免疫原性对安全性评价可能的影响。在非临床的毒性试验中评价蛋白质药物的过敏反应性比较困难。在非临床毒理学试验中,检测抗药抗体(ADA)可以在一定程度上反映生物技术药物的免疫原性强弱,但动物试验中观察到的免疫反应并不一定代表受试药物在人体有同样的免疫反应,尤其是对一些种属间交叉反应极少或种属间免疫反应机制不同的生物技术药物来说,动物的免疫原性资料意义不大;但检测抗体反应对证实毒性试验的有效性至关重要,因为药物引起的抗体反应会影响药动学、药效学和/或生物学活性。免疫原性评价应将特定生物技术药物的药学特性、抗体产生或抗体滴度与药动学资料、疗效的变化或不良反应的消失或出现(如中和内源性蛋白后出现的变化)等结合起来,着重分析免疫原性对毒性或疗效可能产生的影响,尤其是免疫原性在过敏反应、输液反应和自身免疫反应等作用。临床前的免疫原性评价还应分析动物的免疫原性检测结果的预测性。二、临床免疫原性评价策略生物技术药临床免疫原性可能会导致十分严重的后果,甚至危及生命,且此严重后果难以预测,如EPOα的中和抗体导致纯红细胞再生障碍性贫血(PRCA)明显增多,产生这一事件的原因很复杂,后来的研究认为与改变制剂成分有关。此前EPO用人血清白蛋白(HSA)作稳定剂,后改用吐温80。这种新剂型稳定性较差,保存应用不当时易于变性和凝聚,而诱导中和抗体形成,此抗体不但结合药用EPO,令其失效,还能结合内源性的促红细胞生成素,引起PRCA致患者需终生依赖输血或需肾移植。除安全性问题而外,生物类似药免疫原性也影响疗效(增效,减效或失效)。尽管PK/PD比较试验结果证明生物类似药与参照药相似,或临床试验两者有效性及安全性相似,但免疫原性两者仍可能存在差别,因此免疫原性的比较试验仍然需要。再者,即使动物实验证明两者在免疫原性上无差异性,人体试验仍不能免除,因为动物实验的数据尚不足以预测人体对生物类似药的免疫反应。至于抗体监测的观察期限则取决于生物类似药的疗程、抗体出现的预期和产生免疫反应的后果进行综合决策。如果药物在体内存在内源性蛋白并且其功能十分重要无法被替代,或者药物可能会引起特异质反应,就必须详细地进行免疫原性研究,ADA的检测频度也最密;可能会因免疫原性而导致免疫毒性的生物类似药,ADA的检测频度次之;免疫原性低或无免疫毒性担忧的生物类似药,ADA的检测频度可长些。三、综合评价策略免疫原性检测是药物安全性评价的一部分。因此,将生物类似药和参照药进行比对时,应该全面了解参照药的所有历史数据(比如参照药免疫反应的性质以及药物代谢机制)。对于生物类似药和参照药的比较,当比较他们的临床和临床前研究的数据时,应该详细获取每个剂量组中ADA阳性的发生率,比较每个剂量组给药后的某一时间点的ADA阳性发生率。研究发现生物类似药和参照药ADA发生的几率相同,但是生物类似药抗体的滴度却远远高于参照药抗体的滴度,这时二者在临床应用中发生免疫反应的几率有可能存在显著差异。患者使用生物类似药后ADA发生率、抗体滴度、免疫反应发生的时间,持续时间都可能不同。应该充分结合ADA的结果,PK/PD的变化,以及临床不良事件发生率及其后果综合分析。FDA以基于风险评估的方式研究生物类似药的免疫原性。具体的方法就是根据预期风险程度,生物类似药与参照药相似度和免疫应答发病率与所致临床结果综合分析上市前与上市后所得的评价数据。针对生物类似药的安全性监督一定是品种特异性的,因为生物技术制药公司会经常性地对生产线进行调整,而即使是轻微的调整就可能会改变产品的疗效和安全性。生物类似药生产过程以及制剂的变化都可能会改变生物技术药的免疫原性。鉴于这些变化所带来的后果难以预料,所以目前正在开发相应的体外试验方法以及应用转基因小鼠以便在临床研究前对免疫原性进行更准确的评估。虽然这些检测方法并不能完全预测生物类似药的免疫原性,但研究结果至少可与参照药进行比较。在生物类似药的生产中,不同生物技术公司不同药物种类所用的工具细胞和蛋白纯化技术都不同,由生产工艺不同带来的制剂中的杂质也不同。因此,在治疗应用中,生物类似药的免疫原性问题必须要予以特别重视。大多数生物技术药物仅会在少数患者身上诱发抗体。因此上市后的检测就显得尤为重要。当对免疫原性数据进行分析研究时,应结合ADA的产生、PK/PD的变化以及临床不良事件发生情况进行综合评估。