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目的我国是出生缺陷大国,近几年实际出生缺陷发生率高至4-6%,环境因素、遗传因素、环境和遗传综合因素所致的基因组结构变异(Structural variation,SV)是造成出生缺陷的重要原因。本研究利用单核苷酸多态性微阵列技术(single nucleotide polymorphism array,SNP array)平台,研究胎儿基因拷贝数变异(copy number variations,CNVs)类型、分布及临床相关性,探索复杂病例致病机制,建立CNVs产前诊断实践流程,提供临床咨询理论依据。方法知情同意下,收集364例参加产前诊断孕妇的临床资料备用。B超下采集羊水168例,脐带196例标本送检,同步进行染色体培养及SNP array技术检测。SNP芯片包括30万个SNP探针,平均间隔为31kb,CNV结果根据隐马可夫模型(Hidden Markov Model,HMM)推算。疑难CNV变异病例需要荧光定量PCR等技术验证,父母溯源性CNV检测验证,综合分析后提供临床咨询依据。根据孟德尔遗传定律和实验结果探索2个复杂病例的发病机制。总结研究结果,建立SNP array临床产前诊断实践流程。结果 1、CNV分布和类型:364例孕妇胎儿SNP芯片检测结果发现了266个大于100kb的CNV,其中25个为致病性,191个为正常多态性,50个为意义不明确(variants of unknown significance,VOUS)的CNV。重复型CNV为168个,缺失型为82个,LOH为16个。2、SNP芯片检测结果:364例标本中,检出异常25例包括非整倍体3例,嵌合1例,致病性缺失19例,致病性重复2例。具体为18三体,21三体,22q11微缺失综合征、3q24缺失综合征、16q22缺失综合征、1q21缺失或重复综合征、Angelman综合征等,异常检出率为6.8%;在染色体核型正常病例中SNP芯片致病性CNV检出率为5.2%;超声检查异常案例中SNP芯片异常检出率可以高达8.7%。3、根据孟德尔遗传定律,结合染色体核型结果,揭示1例复杂嵌合体发病机制及1例结果不一致的病例的发病机制。4、根据研究和实践,建立临床检测流程。结论 CNV与出生缺陷相关,SNP array技术是检测CNV的较好平台,比染色体核型检测平台异常检出率提高5.2%。SNP array技术结合传统核型分析,可以发现新的发病机制,丰富临床咨询理论。课题建立的SNP实践检测流程能推广临床应用。