【摘 要】
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佩梅病(Pelizaeus-Merzbacher disease,PMD,OMIM 312080)是一种罕见的X连锁隐性遗传的脑白质弥漫性损害性疾病,临床表现以眼球振颤、进行性痉挛性截瘫、共济失调及精神运动发育迟缓为特征,头颅MRI具有脑白质髓鞘形成落后的异常信号改变.PMD的致病基因位于Xq22的蛋白脂蛋白(proteolipidprotein 1,PLP1,GenBank NM_000533)
【机 构】
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北京大学第一医院儿科, 北京 100034 首都医科大学附属北京儿童医院 北京 100045
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佩梅病(Pelizaeus-Merzbacher disease,PMD,OMIM 312080)是一种罕见的X连锁隐性遗传的脑白质弥漫性损害性疾病,临床表现以眼球振颤、进行性痉挛性截瘫、共济失调及精神运动发育迟缓为特征,头颅MRI具有脑白质髓鞘形成落后的异常信号改变.PMD的致病基因位于Xq22的蛋白脂蛋白(proteolipidprotein 1,PLP1,GenBank NM_000533),迄今国外已发现与PMD相关的PLP1基因突变大约128种(Human Gene Mutation Databases),主要有三种突变类型：重复突变、点突变与缺失突变,其中重复突变占PMD病人总数的50％～75％.目前对佩梅病的治疗尚无有效的方法,通过PLP1基因突变筛查确诊佩梅病,对他们进行准确的遗传咨询和产前诊断成为了可能,短串联重复序列(short tandem repeats,STR)多态性分析在产前诊断佩梅病中起着极其重要的作用.目的 通过对9例基因确诊佩梅病先证者家庭中的12例胎儿进行产前诊断,探讨STR多态性分析在产前诊断佩梅病中的应用.方法 收集临床资料及周围血提取基因组DNA,采用多重连接依赖的探针扩增(multiplex ligation-dependent probe amplification,MLPA)方法应用P022试剂盒进行PLP1基因重复突变检测；DNA直接测序方法进行PLP1突变检测,确定基因突变类型,明确基因诊断.采集9例基因确诊佩梅病先证者家庭中PLP1基因突变携带者所孕12例胎儿的绒毛或者羊水细胞,基因组DNA提取后进行产前诊断,选取X染色体上PLP1周围的7个STR (DXS8075、DXS1191、DXS8096、DXS 1106、AR、DXS6797和DXS6807)进行多态性分析.结果 9例基因确诊佩梅病先证者中7例为PLP1基因重复突变,2例发现PLP1基因点突变,分别为c.623G＞T(p.G208V)与c.96C＞G (p.F32L)；12例胎儿产前诊断结果为7例PLP1基因检测正常、3例PLP1重复突变与1例PLP1 c.623G＞T(p.G208V)患儿与1例PLP1重复突变携带者.STR多态性分析在排除母亲血污染与生物学父母的鉴定中起着重要的作用,本研究中应用STR多态性分析发现两例胎儿存在X染色体存在交换(crossover)的遗传现象,其中1例PLP1位点遗传自母亲正常X染色体,另一例交换位置为母亲携带X染色体重复突变的部分,前者为PLP1基因正常胎儿,而后者为PLP1重复突变患病胎儿.结论 本研究中佩梅病患儿PLP1基因的突变类型以重复突变为主,成功进行12例胎儿PLP1基因产前诊断,STR多态性分析在排除母亲血污染、生物学父母的鉴定与X染色体交换的检测中起着重要作用,为PMD患者家庭提供了可靠的帮助.
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