【摘 要】
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[背景与目的]KLF1是(Krüppel-like factor 1,KLF1)维持红系造血、珠蛋白转换及红细胞分化的转录因子.研究表明自然人群中KLF1基因的突变与红细胞的异常表型有关.本研究
【机 构】
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南方医科大学医学遗传学教研室,广东广州510515
【出 处】
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广东省遗传学会第九届代表大会暨学术研讨会
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[背景与目的]KLF1是(Krüppel-like factor 1,KLF1)维持红系造血、珠蛋白转换及红细胞分化的转录因子.研究表明自然人群中KLF1基因的突变与红细胞的异常表型有关.本研究探讨KLF1双重杂合突变与先天性小细胞低色素贫血的关系.[方法]收集两个难治性小细胞低色素贫血(GK1和JK1)外周血及骨髓标本,分析血常规、生化及细胞形态学和超微结构,采用深度测序的方法分析64个与先天性贫血及红细胞发育相关的基因,用Sanger测序对变异位点进行验证,同时采集并分析其家系成员的表型,用Sanger测序分析家系成员的基因变异；随后分析突变位点对蛋白质功能的影响,并构建KLF1基因表达载体及其靶基因HBB、BCL1 1A和CD44启动子的报告载体,通过转染HEK232和K562细胞分析突变对其表达水平的影响及突变体对靶基因调控的影响.[结果]先证者表现为先天性小细胞低色素贫血,外周血见有核红细胞和异形红细胞,骨髓红细胞结构异常,深度测序发现并通过Sanger测序验证了GK1是KLF1c.525_526insCGGCGCC (p.(Gly176ArgfsTer 179)和c.892G＞C (p.(Ala298Pro)双重杂合子, JK1是KLF1c.525_526insCGGCGCC(p.(Gly 176ArgfsTer 179)和c.1012C＞T (p.(Pro338Ser)双重杂合子.他们的父母无贫血,均为携带KLF1突变的携带者.三种突变均影响KLF1锌指结构的保守区域.启动子双荧光报告素酶实验表明突变降低了KLF1对HBB、BCL11A和CD44启动子的反式激活能力,导致红系造血异常和肽链失衡.[结论]本研究系统分析了由KLF1基因双重突变导致小细胞低色素贫血的临床特征,并研究了KLF1因子的在红系发育中的作用,说明KLF1因子是红细胞分化必不可少的转录因子.
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