癌症多药耐药是肿瘤药物治疗过程中的重大问题。人长菱家族蛋白是失去催化活性的菱形膜内蛋白酶,越来越多的证据表明,该家族蛋白在调节炎症和生长因子信号方面具有重要功能。[1]在乳腺癌患者中,RHBDF1表达与乳腺癌进展、患者生存期缩短和化疗反应的降低呈现明显正相关。为了阐明RHBDF1调控乳腺癌多药耐药的机制,我们分析了TCGA数据库中RHBDF1高表达且对化疗存在不良响应的患者数据,发现并验证了RHBDF1通过HIF-1α上调ABC转运蛋白,同时促进肿瘤干细胞的形成,共同诱发乳腺癌细胞耐药。我们利用RHBDF1敲除的4T1细胞建立了小鼠乳腺癌移植瘤模型,结果显示,RHBDF1敲除组肿瘤内部缺氧程度明显减弱,同时微环境内免疫细胞浸润程度明显升高。我们还在实验组肿瘤内部观察到了较低的内皮细胞间质转化(EndMT),较低的细胞外基质分泌及实体瘤内部刚性。我们结合转录组学和信号通路分析,利用免疫共沉淀等分子生物学手段,确认了RHBDF1在转录因子AP-1活性调节方面的重要作用,该过程对癌细胞通过内质网应激信号实现在缺氧以及药物刺激下的适应性应答具有重要意义。本研究中,我们主要阐述了RHBDF1对乳腺癌耐药调控的机制,揭示了肿瘤细胞内蛋白通过感受内质网应激信号,影响关键转录因子活性,调节细胞外基质影响肿瘤微环境间质结构,影响环境缺氧及免疫细胞浸润,促成肿瘤恶化。该分子的在调节肿瘤微环境方面的关键作用,也为针对其开发调节肿瘤微环境的抗肿瘤药物或免疫治疗辅助药物提供了新的证据。