【摘 要】
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目的 高级别浆液性卵巢癌(HGSOC)是上皮性卵巢癌最常见和最致命的类型.肿瘤基因组图谱(TCGA)计划已经对西方人群HGSOC 进行了广泛的遗传学和有限的表观遗传学研究.然而，中国人群的HGSOC 基因组组学研究依然匮乏.方法 本研究表性重亚硫酸盐测序(RRBS)研究了21 个HGSOC 与其配对的非肿瘤性相邻正常组织的全基因组和肿瘤特异性DNA 甲基化，随后在另外41 对HGSOC 肿瘤组织和
【机 构】
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天津医科大学肿瘤医院 深圳华大基因研究院
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目的 高级别浆液性卵巢癌(HGSOC)是上皮性卵巢癌最常见和最致命的类型.肿瘤基因组图谱(TCGA)计划已经对西方人群HGSOC 进行了广泛的遗传学和有限的表观遗传学研究.然而，中国人群的HGSOC 基因组组学研究依然匮乏.方法 本研究表性重亚硫酸盐测序(RRBS)研究了21 个HGSOC 与其配对的非肿瘤性相邻正常组织的全基因组和肿瘤特异性DNA 甲基化，随后在另外41 对HGSOC 肿瘤组织和相邻正常组织进行验证研究.HGSOC 异常甲基化模式进一步以基因表达谱和全外显子测序数据进行分析，旨在识别与HGSOC相关的分子驱动基因和通路.结果 HGSOC 与正常人的比较显示159881 个差异甲基化区域(DMGs)和4060 个差异表达基因(DMGs).通过整合DNA 甲基化和mRNA 表达数据，我们分别鉴定了153 个(主要在上游区域)和115 个(主要在CDS 区域)负相关和正相关的基因.负相关的DMRS-DMGS 主要涉及Wnt 和细胞粘附分子结合信号通路，是HGSOC 中受DNA 甲基化影响的关键信号通路.随后，在另外一组独立的样本中选择了11 个DMR 以及一个整体DNA 甲基化标记(LINE-1)进行验证并获得一致的结果 .与TCGA数据集相比，中国人群HGSOC 中外显子测序呈现出不同的突变谱，主要表现为相对主导的TP53 突变(52.3％对96％)和较低的BRCA1/2 突变(4.7％对22％).对HGSOC 三个水平组学数据的无监督分析确定了差异甲基化亚群以及与肿瘤遗传学相关的表达谱亚群，其中一组表现为DNA 甲基化增加，与TP53 突变显著相关.结论 本研究中单个水平和综合分析通过识别参与HGSOC 发生的新的表观遗传调控基因以及与HGSOC 特征性TP53 基因突变相关的表观遗传亚群，对HGSOC 组织特异性遗传和DNA 甲基化图谱提供了详细信息.这些发现大大增强了我们对HGSOC 生物学的理解，同时，对于以TP53 突变相关异常高甲基化为基础的分子分型的临床意义积累的数据.
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