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研究背景及目的:临床上,90%以上的结直肠癌死亡可归因于转移,因此如何早期发现及干预转移是目前结直肠癌治疗的最大挑战。肿瘤转移需要肿瘤细胞与微环境间的紧密配合,因此阐明炎症与肿瘤转移间的关系,深入探讨肿瘤细胞对炎症的反应是早期预测及干预转移的有效手段。GFI1作为转录因子参与免疫细胞及肠上皮细胞的发育及分化且与炎性细胞因子的分泌密切相关。因此,本研究将明确GFI1是否参与炎症相关的结直肠癌转移,并阐明其可能作用机制,为临床炎症相关结直肠癌转移的早期发现及干预提供新的视野及药物作用靶点。研究方法:我们前期借助生物信息学手段建立了联系炎症与结直肠癌的转录因子调控网络。借助炎症相关结直肠癌转移细胞模型,real-timePCR筛选诱发此过程关键转录因子及其相关调控基因;CHIP,co-IP,免疫荧光,western blot等手段阐明其相互间的调控关系,确定在此转移过程中起驱动作用的转录因子;细胞转移相关功能实验明确GFI1对炎症刺激下细胞转移能力的影响;分别在免疫适能鼠及缺陷鼠中构建结直肠癌转移模型,观察GFI1对结直肠癌体内转移的影响;免疫组化检测人结肠疾病谱组织芯片中GFI1的表达情况,评估GFI1表达与结直肠肿瘤分级及转移的相关性;对数据库中人结直肠肿瘤样本进行大数据分析,评估GFI1与结直肠肿瘤分级、转移及患者预后的相关性。研究结果:我们借助炎症相关结直肠癌转移细胞模型,筛选出微环境中起关键作用的细胞因子TGFβ;明确Gfi1和STAT3两个转录因子及各自相关的调控基因PTGER2和AKT在此过程中不同的作用时相;GFI1可通过STAT3和ERK影响EP2的表达,EP2可进一步调控AKT和NFkB的活化;这些信号分子可不同程度的影响HT29细胞分泌相应的细胞因子,以维持转移相关炎症微环境,其中GFI1的作用最显著;GFI1可显著抑制结直肠癌的体内转移;随结直肠癌肿瘤级别升高,GFI1的表达水平逐渐降低,在肝转移和肺转移灶中GFI1的表达显著低于原发肿瘤灶;GFI1高表达的结直肠肿瘤患者生存期显著延长。结论:CFI1参与炎症相关结直肠癌转移;GFI1通过驱动炎症相关信号网络参与转移微环境的维持;GFI1是炎症相关结直肠癌转移的关键调控子;GFI1可在临床上作为显著独立因素判断结直肠癌转移及患者预后。