自主运动抑制tau蛋白过磷酸化改善学习记忆的分子机制

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研究背景:阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)是一种进行性记忆能力损害和认知功能减退的神经退行性疾病。AD的主要病理标志是脑内β-淀粉样蛋白(β-amyloid,Aβ)沉积、神经纤维缠结(neurofibrillarytangles,NFTs)及其导致的神经细胞丢失和脑容量下降。NFTs是AD的重要致病因素,由细胞内微管相关tau蛋白的过度磷酸化而形成。tau蛋白在神经细胞和轴突中大量表达,在脑内物质运输过程中发挥重要作用。在AD脑中,tau蛋白在蛋白激酶的异常调节下过度磷酸化形成NFTs,阻碍了其正常生理功能的发挥,致使其失去催化微管装配和稳定微管结构的功能,扰乱神经递质的合成、释放等和神经细胞间的物质运输,诱导神经细胞的退行性改变,进而损害脑认知和学习记忆能力。在AD脑中,tau蛋白主要在Ser202、Ser396、Ser404以及Thr181、Thr231等位点发生磷酸化。本研究拟选取Ser202和Thr181位点tau蛋白的P-tau水平检测tau蛋白的磷酸化状态。糖原合成激酶-3β(Glycogensynthasekinase-3β,GSK-3β)和细胞周期依赖性蛋白激酶-5(Cyclin-dependent kinase-5,CDK-5)是促使tau蛋白磷酸化的两种重要蛋白激酶,GSK-3β和CDK-5的过度激活或表达是导致tau蛋白过度磷酸化、形成NFTs的重要诱因。蛋白磷酸酶(proteinphosphatases,PPs)可使磷酸化状态的tau蛋白脱磷酸化,其亚型蛋白磷酸酶-1(proteinphosphatases-1,PP1)和蛋白磷酸酶-2A(proteinphosphatases-2A,PP2A)是调节磷酸化状态tau蛋白脱磷酸化反应的重要成员,tau蛋白磷酸酶的减少是tau蛋白异常磷酸化的另一诱因。研究目的:目前,运动干预AD的病理机制还不明确,尤其运动对tau蛋白异常磷酸化的干预研究还很欠缺,仅有部分研究发现运动可通过调节tau蛋白激酶的水平进而抑制tau蛋白的异常磷酸化。而蛋白磷酸酶在运动调节tau蛋白磷酸化过程中发挥着何种调节作用?运动能否通过上调tau蛋白磷酸酶水平而下调tau蛋白的过度磷酸化,进而改善学习记忆能力?值得深入研究。鉴于此,本研究拟通过16周自主运动干预,探讨tau蛋白磷酸化的重要激酶GSK-3β、CDK-5,及tau蛋白脱磷酸化的重要磷酸酶PP1、PP2A在调节APP/PS1转基因小鼠海马tau蛋白过度磷酸化,调节学习记忆过程中的可能机制,以期为运动干预预防或缓解AD的发病提供实验依据。研究方法:从南京大学-南京生物医药研究院实验动物模式研究所选购3月龄C57系APP/PS1转基因雄性小鼠24只(体重19.56±1.48g)与3月龄野生型C57系小鼠24只(体重20.24±1.02g)。按每笼1只单独饲养。小鼠饲料、垫料购自上海斯莱康公司,自由饮水和饮食饲养,垫料定期更换。饲养环境为SPF级。APP/PS1转基因小鼠随机分为运动组(TE)与对照组(TC);C57系野生小鼠亦随机分为运动组(E)与对照组(C)。其中,TE组和E组小鼠从3月龄开始,给予16周的跑轮运动装置,TC组和C组小鼠不施加运动干预,作为相应对照组。实验的第17周开始对实验小鼠进行Morris水迷宫测试,包括5天的定位航行实验和1天的空间探索实验,检测自主跑轮运动对APP/PS1转基因小鼠的空间学习记忆能力的影响。WesternBlot实验检测海马磷酸化tau蛋白(P-tau)水平,RT-PCR实验检测海马tau蛋白及tau蛋白激酶GSK-3β和CDK-5,tau蛋白磷酸酶PP2A和PP1 mRNA表达。研究结果:(1)与TC组相比,TE组小鼠Morris水迷宫游泳潜伏期显著性降低(P<0.05),平台象限的游泳时间百分比显著性增加(P<0.05),穿越原平台位置的次数极显著性增加(P<0.01);(2)与TC组相比,TE组小鼠海马总tau蛋白m RNA表达显著下调(P<0.05),Ser202位点和Thr181位点P-tau蛋白表达均显著性下调(P<0.05);(3)与TC组相比,TE组小鼠海马tau蛋白磷酸化激酶GSK-3β(P<0.01)和CDK-5(P<0.05)m RNA表达显著性下调,tau蛋白磷酸酶PP2A(P<0.01)和PP1(P<0.01)m RNA表达极显著性下调。研究结论:(1)与同月龄野生型小鼠相比较,APP/PS1转基因小鼠的学习记忆能力显著性下降,其海马内tau蛋白激酶m RNA表达水平显著升高,tau蛋白磷酸酶m RNA表达水平显著降低,海马总tau蛋白基因表达水平及Ser202位点和Thr181位点P-tau蛋白的表达水平显著性增加。(2)16周的自主运动能够显著性下调转基因小鼠海马tau蛋白激酶的m RNA表达,上调tau蛋白磷酸酶的m RNA表达,抑制海马总tau蛋白基因表达及Ser202位点和Thr181位点P-tau蛋白的表达水平,同时促进了转基因小鼠学习记忆的改善。故推测:自主运动可能通过抑制转基因小鼠海马tau蛋白激酶的表达、促进tau蛋白磷酸酶的表达,进而抑制海马tau蛋白的过度磷酸化,缓解AD病症,改善其学习记忆能力。
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